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The Old Man and Death，Joseph Wright of Derby (1734–1797)

　　臨床上常用的骨骼疾病影像技術(shù)包括X射線，CT、MRI、SPECT/CT及PET/CT。這些成像手段由于潛在的電離輻射危害、價(jià)格高昂及低時(shí)空分辨率等缺點(diǎn)，無法實(shí)現(xiàn)骨質(zhì)疏松長(zhǎng)期快速監(jiān)測(cè)（如圖1）。光學(xué)成像因無輻射、無創(chuàng)傷、操作簡(jiǎn)單及成本低等特點(diǎn)，是生物醫(yī)學(xué)成像領(lǐng)域中的研究熱點(diǎn)。光學(xué)成像根據(jù)波長(zhǎng)不同進(jìn)行分類，400-700 nm為可見及近紅外一區(qū)成像，1000-1700 nm則為近紅外二區(qū)成像。相比于近紅外一區(qū)成像，近紅外二區(qū)熒光成像有穿透深度更深（數(shù)厘米）、背景低（生物組織自熒光與散射更少）檢測(cè)靈敏度高等優(yōu)勢(shì)，更適合骨質(zhì)疏松光學(xué)成像監(jiān)測(cè)。

圖1.目前診斷骨骼相關(guān)疾病常用的幾種影像技術(shù)及各自優(yōu)缺點(diǎn)。

　　2021年8月3日，中國科學(xué)院上海藥物研究所分子影像中心程震團(tuán)隊(duì)和陳浩團(tuán)隊(duì)合作，在Journal of Medicinal Chemistry雜志上發(fā)表了題為“Azide-Dye Unexpected Bone Targeting for Near-Infrared Window II Osteoporosis Imaging”最新研究成果，報(bào)道了利用小分子熒光探針在近紅外二區(qū)進(jìn)行骨質(zhì)疏松成像研究。該研究從抗HIV藥物齊多夫定與結(jié)構(gòu)類似藥物司他夫定藥代動(dòng)力學(xué)的顯著差異受到啟發(fā)，選擇齊多夫定特有的疊氮基團(tuán)為可能的骨靶向基團(tuán)，設(shè)計(jì)了一種不同于傳統(tǒng)膦酸修飾的骨靶向探針，取得了良好的成像效果。文章被遴選為當(dāng)期雜志的supplementary cover page介紹。

　　之前，已報(bào)道的骨靶向熒光探針多采用膦酸修飾為骨靶向基團(tuán)，主要為兩大類：一種是花菁類染料，其主要應(yīng)用于近紅外一區(qū)成像窗口，存在成像深度不夠等缺點(diǎn)；另一類探針則為納米材料類，雖能在二區(qū)窗口成像，但因其由材料組成，存在長(zhǎng)期毒性未知等缺點(diǎn)，限制了臨床轉(zhuǎn)化。因此，開發(fā)水溶性的近紅外二區(qū)骨靶向探針具有重要的意義。

　　疊氮是一種常見的化學(xué)基團(tuán)，可轉(zhuǎn)化為各種功能化合物，廣泛應(yīng)用與生物醫(yī)學(xué)研究。然而，到目前為止很少有研究報(bào)道疊氮對(duì)化合物體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)的影響。在本研究中，研究人員在查閱文獻(xiàn)的過程中，發(fā)現(xiàn)了一個(gè)有趣的現(xiàn)象：兩個(gè)治療艾滋病的藥物，司他夫定（d4T）和齊多夫定（AZT），是結(jié)構(gòu)極為類似的核苷酸類似物藥物（如圖2）。其中，齊多夫定具有廣為人知的骨髓抑制毒性，同時(shí)¹⁴C標(biāo)記的齊多夫定藥代動(dòng)力學(xué)研究也證實(shí)其在骨組織中大量聚集，結(jié)構(gòu)類似但無疊氮基團(tuán)的司他夫定卻未顯示骨相關(guān)毒性。

圖2 脫氧胸腺嘧啶核苷，司他夫定和齊多夫定的結(jié)構(gòu)及骨抑制副作用對(duì)比

　　據(jù)此，科研人員設(shè)計(jì)合成了一個(gè)帶有疊氮基團(tuán)的水溶性近紅外二區(qū)小分子探針N₃-FEP-4T以及結(jié)構(gòu)類似但不含疊氮基團(tuán)的FEP-4T作為對(duì)照（如圖3）。初步研究疊氮基團(tuán)可能的骨靶向作用。

　　圖3 水溶性近紅外二區(qū)小分子探針N₃-FEP-4T及FEP-4T結(jié)構(gòu)對(duì)比

　　在一系列體外相關(guān)實(shí)驗(yàn)后，研究人員分別用兩個(gè)探針進(jìn)行了小動(dòng)物活體近紅外二區(qū)熒光成像，下圖4顯示的是在正常小鼠俯臥位成像時(shí)兩者的對(duì)比。圖中可以看到，在N₃-FEP-4T成像的小鼠中脊柱清晰可見，而FEP-4T成像的小鼠脊柱較為模糊，提示疊氮基團(tuán)可能有助于幫助實(shí)現(xiàn)骨靶向。

圖4 N₃-FEP-4T 和FEP-4T在正常小鼠體內(nèi)骨成像效果對(duì)比

　　接著，研究人員利用N3-FEP-4T探針在骨質(zhì)疏松小鼠中進(jìn)行診斷成像，獲得了良好的活體及離體成像效果（如圖5）。N₃-FEP-4T為疊氮修飾化合物的生物學(xué)應(yīng)用打開了新的窗口，為體內(nèi)骨靶向提供了除經(jīng)典膦酸修飾外的另一種設(shè)計(jì)策略。

圖5 N₃-FEP-4T在正常小鼠及骨質(zhì)疏松模型小鼠體內(nèi)骨成像效果對(duì)比

　　上海藥物所陳浩課題組與復(fù)旦大學(xué)華山醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科聯(lián)合培養(yǎng)研究生張曉慶、陳浩課題組職工吉愛艷為本研究的共同第一作者。上海藥物所分子影像中心程震研究員、陳浩研究員和助理研究員瞿春容，以及復(fù)旦大學(xué)華山醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科劉興黨教授為通訊作者。該研究獲得了國家自然科學(xué)基金，上海市浦江人才，上海市科技重大專項(xiàng)等項(xiàng)目的資助。

　　全文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.jmedchem.1c00839