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The Old Man and Death，Joseph Wright of Derby (1734–1797)

　　臨床上常用的骨骼疾病影像技術(shù)包括X射線，CT、MRI、SPECT/CT及PET/CT。這些成像手段由于潛在的電離輻射危害、價格高昂及低時空分辨率等缺點，無法實現(xiàn)骨質(zhì)疏松長期快速監(jiān)測（如圖1）。光學成像因無輻射、無創(chuàng)傷、操作簡單及成本低等特點，是生物醫(yī)學成像領(lǐng)域中的研究熱點。光學成像根據(jù)波長不同進行分類，400-700 nm為可見及近紅外一區(qū)成像，1000-1700 nm則為近紅外二區(qū)成像。相比于近紅外一區(qū)成像，近紅外二區(qū)熒光成像有穿透深度更深（數(shù)厘米）、背景低（生物組織自熒光與散射更少）檢測靈敏度高等優(yōu)勢，更適合骨質(zhì)疏松光學成像監(jiān)測。

圖1.目前診斷骨骼相關(guān)疾病常用的幾種影像技術(shù)及各自優(yōu)缺點。

　　2021年8月3日，中國科學院上海藥物研究所分子影像中心程震團隊和陳浩團隊合作，在Journal of Medicinal Chemistry雜志上發(fā)表了題為“Azide-Dye Unexpected Bone Targeting for Near-Infrared Window II Osteoporosis Imaging”最新研究成果，報道了利用小分子熒光探針在近紅外二區(qū)進行骨質(zhì)疏松成像研究。該研究從抗HIV藥物齊多夫定與結(jié)構(gòu)類似藥物司他夫定藥代動力學的顯著差異受到啟發(fā)，選擇齊多夫定特有的疊氮基團為可能的骨靶向基團，設(shè)計了一種不同于傳統(tǒng)膦酸修飾的骨靶向探針，取得了良好的成像效果。文章被遴選為當期雜志的supplementary cover page介紹。

　　之前，已報道的骨靶向熒光探針多采用膦酸修飾為骨靶向基團，主要為兩大類：一種是花菁類染料，其主要應(yīng)用于近紅外一區(qū)成像窗口，存在成像深度不夠等缺點；另一類探針則為納米材料類，雖能在二區(qū)窗口成像，但因其由材料組成，存在長期毒性未知等缺點，限制了臨床轉(zhuǎn)化。因此，開發(fā)水溶性的近紅外二區(qū)骨靶向探針具有重要的意義。

　　疊氮是一種常見的化學基團，可轉(zhuǎn)化為各種功能化合物，廣泛應(yīng)用與生物醫(yī)學研究。然而，到目前為止很少有研究報道疊氮對化合物體內(nèi)藥代動力學的影響。在本研究中，研究人員在查閱文獻的過程中，發(fā)現(xiàn)了一個有趣的現(xiàn)象：兩個治療艾滋病的藥物，司他夫定（d4T）和齊多夫定（AZT），是結(jié)構(gòu)極為類似的核苷酸類似物藥物（如圖2）。其中，齊多夫定具有廣為人知的骨髓抑制毒性，同時¹⁴C標記的齊多夫定藥代動力學研究也證實其在骨組織中大量聚集，結(jié)構(gòu)類似但無疊氮基團的司他夫定卻未顯示骨相關(guān)毒性。

圖2 脫氧胸腺嘧啶核苷，司他夫定和齊多夫定的結(jié)構(gòu)及骨抑制副作用對比

　　據(jù)此，科研人員設(shè)計合成了一個帶有疊氮基團的水溶性近紅外二區(qū)小分子探針N₃-FEP-4T以及結(jié)構(gòu)類似但不含疊氮基團的FEP-4T作為對照（如圖3）。初步研究疊氮基團可能的骨靶向作用。

　　圖3 水溶性近紅外二區(qū)小分子探針N₃-FEP-4T及FEP-4T結(jié)構(gòu)對比

　　在一系列體外相關(guān)實驗后，研究人員分別用兩個探針進行了小動物活體近紅外二區(qū)熒光成像，下圖4顯示的是在正常小鼠俯臥位成像時兩者的對比。圖中可以看到，在N₃-FEP-4T成像的小鼠中脊柱清晰可見，而FEP-4T成像的小鼠脊柱較為模糊，提示疊氮基團可能有助于幫助實現(xiàn)骨靶向。

圖4 N₃-FEP-4T 和FEP-4T在正常小鼠體內(nèi)骨成像效果對比

　　接著，研究人員利用N3-FEP-4T探針在骨質(zhì)疏松小鼠中進行診斷成像，獲得了良好的活體及離體成像效果（如圖5）。N₃-FEP-4T為疊氮修飾化合物的生物學應(yīng)用打開了新的窗口，為體內(nèi)骨靶向提供了除經(jīng)典膦酸修飾外的另一種設(shè)計策略。

圖5 N₃-FEP-4T在正常小鼠及骨質(zhì)疏松模型小鼠體內(nèi)骨成像效果對比

　　上海藥物所陳浩課題組與復旦大學華山醫(yī)院核醫(yī)學科聯(lián)合培養(yǎng)研究生張曉慶、陳浩課題組職工吉愛艷為本研究的共同第一作者。上海藥物所分子影像中心程震研究員、陳浩研究員和助理研究員瞿春容，以及復旦大學華山醫(yī)院核醫(yī)學科劉興黨教授為通訊作者。該研究獲得了國家自然科學基金，上海市浦江人才，上海市科技重大專項等項目的資助。

　　全文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.jmedchem.1c00839