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硅氮雜環(huán)是一類結(jié)構(gòu)新穎的雜環(huán)。由于其結(jié)構(gòu)中同時(shí)含有藥物分子中最重要的元素之一“氮”，以及作為碳原子生物電子等排體的“硅”，因而近年來在含硅藥物的研發(fā)中正受到越來越多的關(guān)注（圖-1）。目前，硅氮雜環(huán)的合成策略主要采用鏈狀分子的環(huán)化反應(yīng)。該策略常常存在反應(yīng)條件苛刻、官能團(tuán)兼容性差、產(chǎn)物環(huán)骨架單一和難以用于復(fù)雜分子的后期結(jié)構(gòu)修飾等問題，所以非常有必要發(fā)展新的硅氮雜環(huán)的構(gòu)建策略。

圖-1. 含有硅氮雜環(huán)的生物活性分子

圖-2. 3-硅-氮雜環(huán)丁烷前體試劑及其擴(kuò)環(huán)構(gòu)建硅氮雜環(huán)

  作為一種結(jié)構(gòu)獨(dú)特的小環(huán)有機(jī)硅物種，3-硅-氮雜環(huán)丁烷有望通過擴(kuò)環(huán)的方式從而實(shí)現(xiàn)構(gòu)建硅雜氮環(huán)的一種新策略。但是，由于該物種極易水解，因而難以制備，相應(yīng)的研究至今仍是一個(gè)有待探索的領(lǐng)域。近期，四川大學(xué)華西藥學(xué)院宋振雷教授課題組針對3-硅-氮雜環(huán)丁烷可及性差的問題，開發(fā)了一種新穎的前體試劑（TsHNCH₂Si(Me)₂CH₂Cl）（圖-2）。該試劑是一種性質(zhì)穩(wěn)定的白色固體，只需2步且可至少5克級規(guī)模的制備。該試劑在堿的作用下可以原位生成3-硅-氮雜環(huán)丁烷，其隨后可以在鈀催化下與端炔發(fā)生擴(kuò)環(huán)反應(yīng)構(gòu)建3-硅雜四氫吡啶化合物，從而實(shí)現(xiàn)了該物種在有機(jī)合成化學(xué)中的首次應(yīng)用。該工作揭示了3-硅-氮雜環(huán)丁烷，這一高活性有機(jī)硅物種，不僅能夠方便制備，而且可以進(jìn)行有效的化學(xué)轉(zhuǎn)化，為其進(jìn)一步的性質(zhì)和應(yīng)用研究提供了重要的思路。

成果發(fā)表在J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 11141-11151上。研究得到國家自然科學(xué)基金創(chuàng)新群體、優(yōu)青及重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)的資助。工作由四川大學(xué)華西藥學(xué)院博士生王萬書等共同完成。四川大學(xué)華西藥學(xué)院王乾韜副教授課題組完成了該工作理論計(jì)算部分的研究。

參考資料：https://pharmacy.scu.edu.cn/info/1033/4109.htm