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近日，微生物技術(shù)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（研究院）李越中、吳長(zhǎng)生教授團(tuán)隊(duì)在黏細(xì)菌天然產(chǎn)物研究中取得重要進(jìn)展，成果Myxadazoles, Myxobacterium-Derived Isoxazole-Benzimidazole Hybrids with Cardiovascular Activities發(fā)表在Angewandte Chemie International Edition（一區(qū)top期刊，影響因子: 15.3）。吳長(zhǎng)生教授和李越中教授為該論文的共同通訊作者，博士后李岳蘭和卓麗為該論文的共同第一作者。山東大學(xué)微生物技術(shù)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（研究院）為第一作者單位和通訊作者單位。

微生物天然產(chǎn)物是人類(lèi)新藥發(fā)現(xiàn)的重要源泉，而人類(lèi)對(duì)新穎活性先導(dǎo)化合物的需求一直如饑似渴。盡管該領(lǐng)域的研究一度因?yàn)楦叨戎貜?fù)發(fā)現(xiàn)而陷入困境，但隨著微生物基因組測(cè)序的普遍，人們發(fā)現(xiàn)微生物中存在海量的沉默基因簇未被開(kāi)發(fā)，新藥挖掘的潛力巨大。其中，黏細(xì)菌是公認(rèn)的一類(lèi)次生代謝產(chǎn)物豐富的微生物種群。然而，由于黏細(xì)菌生長(zhǎng)慢、難培養(yǎng)、資源難以獲得等特點(diǎn)，我國(guó)在黏細(xì)菌天然產(chǎn)物領(lǐng)域的研究十分滯后。

該工作報(bào)道了一類(lèi)具有心血管活性的天然的異噁唑-苯并咪唑先導(dǎo)化合物黏菌唑（myxadazole），揭示了其脂肪酸鏈?zhǔn)怯梢粭l非典型的PKS/NRPS基因簇所編碼，N-核糖醇基-5,6-二甲基苯并咪唑則來(lái)自維生素B12代謝途徑，推測(cè)該化學(xué)骨架由“碳-氮”交叉耦合形式構(gòu)建而成。在斑馬魚(yú)活性測(cè)試模型中，黏菌唑顯示出良好的促血管生成和抗血栓的效能。

通過(guò)基因組學(xué)、基因插入突變、質(zhì)譜分子網(wǎng)絡(luò)、同位素標(biāo)記和前體飼喂等手段證明黏菌唑的脂肪酸鏈?zhǔn)怯梢粭l非典型的PKS/NRPS基因簇所編碼，而N-核糖醇基-5,6-二甲基苯并咪唑則來(lái)自維生素B12代謝途徑。作者推測(cè)這兩條完全不同的生物合成途徑是通過(guò)一個(gè)“碳-氮”交叉耦合而構(gòu)建出黏菌唑的新奇化學(xué)骨架。盡管人們已經(jīng)熟知微生物中普遍存在不同生物合成途徑的雜合，如聚酮-非核糖體多肽（PKS/NRPS）、聚酮-萜（PKS/terpene）等，黏菌唑的生物合成途徑中所涉及的雜化方式是前所未有的?？梢韵胂?，微生物中潛藏了更多未被人知的雜化途徑所造就的“未知的未知物（unknown unknowns）”。

文章中最后指出，盡管當(dāng)今基因組挖掘途徑已成為微生物天然產(chǎn)物領(lǐng)域的一種重要手段，然而該方法目前仍然難以駕馭微生物中“多條基因簇相互交流”的情況，仍需開(kāi)發(fā)多樣化的有效工具，以最大限度挖掘微生物天然產(chǎn)物“暗物質(zhì)”，造福人類(lèi)。

上述工作得到了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃（2019YFA0905700, 2021YFC2101000, 2018YFA0900400, and 2018YFA0901704）、自然科學(xué)基金（81973215, 31900042, 31670076, and 31471183）、山東省優(yōu)秀青年基金（ZR2020YQ62）、山東大學(xué)齊魯青年學(xué)者項(xiàng)目、青島市博士后項(xiàng)目（62450070311089）的資金支持。

文章鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/anie.202106275

參考資料：https://www.view.sdu.edu.cn/info/1021/155041.htm