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在藥物研發(fā)過程中，從頭合成藥物分子，成為其進(jìn)展的限速步驟，并且有違綠色化學(xué)所提倡的原子經(jīng)濟(jì)性原則。研究表明，通過在先導(dǎo)化合物或候選藥物中引入某些官能團(tuán)后，不僅可以改變?nèi)芙庑院痛x穩(wěn)定性等，還可以改變其與靶標(biāo)的親和力，顯著提高生物活性。在藥物結(jié)構(gòu)中碳?xì)滏I幾乎是普遍存在的，開發(fā)高選擇性的方法將這些鍵官能團(tuán)化，能夠快速且高效地合成結(jié)構(gòu)類似的新的化學(xué)實(shí)體，從而簡(jiǎn)化藥物的開發(fā)。因此，后期官能團(tuán)化法在藥物開發(fā)中極具研究?jī)r(jià)值。含氮雜環(huán)化合物在藥物中很常見，60%經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)的藥物具有氮雜環(huán)結(jié)構(gòu)。然而，現(xiàn)有的針對(duì)氮雜環(huán)的碳?xì)滏I功能化的方法仍然非常有限。

  近日，中山大學(xué)藥學(xué)院趙德鵬教授課題組在氮雜環(huán)的碳?xì)滏I功能化的研究中取得了重要進(jìn)展，報(bào)道了一種以Cu作為催化劑的氮雜環(huán)α位碳?xì)滏I官能化反應(yīng)，可成功應(yīng)用于多種雜環(huán)、多肽以及藥物的官能化。該方法采用市售的催化劑，操作簡(jiǎn)單，底物范圍廣泛（包含多種藥物中常見的雜環(huán)結(jié)構(gòu)），官能團(tuán)兼容性高，并且在多個(gè)雜環(huán)的克級(jí)反應(yīng)實(shí)驗(yàn)中均取得了與小量實(shí)驗(yàn)相近的收率，更加證明了該方法對(duì)藥物的合成后修飾具有較強(qiáng)的實(shí)用性。

圖1. 氮雜環(huán)α位碳?xì)滏I官能化反應(yīng)

  同時(shí)，作者還在氮雜環(huán)藥物及多肽修飾方面進(jìn)行了簡(jiǎn)單的嘗試，結(jié)果發(fā)現(xiàn)不論是藥物（呋喃妥因和吲哚洛芬）、藥物前體（特地唑胺）還是多肽，均可通過該方法實(shí)現(xiàn)定點(diǎn)修飾并且得到不錯(cuò)的收率（41%-97%）。

圖2. 藥物及多肽的后期官能化反應(yīng)

  該研究成果近日發(fā)表在《Nature Communications》上（Copper catalyzed late-stage C(sp3)-H functionalization of nitrogen heterocycles. Chang, Z., Huang, J., Wang, S. Chen, G. Zhao, H. Wang, R. Zhao, D. Nat. Commun. 12, 4342 (2021)）。論文第一作者為中山大學(xué)藥學(xué)院博士研究生常喆，碩士生黃佳林、王思為第二和第三作者，通訊作者為趙德鵬教授和蘭州大學(xué)王銳院士。該研究工作得到了國家自然科學(xué)基金（21801260和21971267）、廣東省手性分子與藥物發(fā)現(xiàn)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(2019B030301005)、國家海外高層次引進(jìn)人才項(xiàng)目、廣東省創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)團(tuán)隊(duì)引進(jìn)計(jì)劃(2017ZT07C069)等的支持。

  論文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41467-021-24671-y