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近日，天津大學(xué)藥學(xué)院張雁教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合藥學(xué)院尉遲之光、伊利諾伊大學(xué)香檳分校Huimin Zhao教授團(tuán)隊(duì)，在體外構(gòu)建了URC1的活性，證實(shí)了其底物為尿嘧啶核苷三磷酸（UTP），并首次解析了該家族酶的完整蛋白結(jié)構(gòu)（圖3A），提出URC1活性中心的一個(gè)關(guān)鍵賴氨酸參與催化UTP水解并與其形成共價(jià)鍵，利用UTP水解釋放的能量，使底物的嘧啶環(huán)與酶Zn2+離子活性中心精準(zhǔn)配位，再通過(guò)類(lèi)似Zn2+蛋白酶的機(jī)制，在尿嘧啶C6和C4上連續(xù)兩次親核攻擊催化嘧啶水解開(kāi)環(huán)的新穎酶催化機(jī)制（圖2B）。該合作團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步通過(guò)定點(diǎn)突變結(jié)合偶聯(lián)酶顏色反應(yīng)，中間產(chǎn)物的質(zhì)譜檢測(cè)等手段證實(shí)催化機(jī)理。論文近日在ACS Catalysis線上發(fā)表。

嘧啶作為核酸重要組成，是自然環(huán)境中含量豐富的有機(jī)化合物，因而被微生物用作氮、碳以及能量源?？茖W(xué)家研究微生物的嘧啶降解通路已經(jīng)有半個(gè)多世紀(jì)的歷史。

因?yàn)猷奏ぞ哂蟹枷阈?，其開(kāi)環(huán)的鍵斷裂反應(yīng)較為困難。微生物利用了多種方法來(lái)解決這一問(wèn)題，已知的嘧啶降解通路有三條：第一，嘧啶的還原降解途徑通過(guò)二氫嘧啶脫氫酶催化尿嘧啶還原反應(yīng)來(lái)降低嘧啶環(huán)的芳香性；第二，嘧啶的氧化降解途徑通過(guò)尿嘧啶氧化酶催化尿嘧啶氧化來(lái)降低嘧啶環(huán)的芳香性；第三，通過(guò)含黃素過(guò)氧化氫的酶來(lái)形成中間物催化開(kāi)環(huán)反應(yīng)（圖1）。

圖1.已知的嘧啶降解三條途徑與本次探明的第四條嘧啶降解途徑。A)還原降解途徑；B)氧化降解途徑；C) RUT降解途徑；D) URC途徑。紅色標(biāo)記為關(guān)鍵酶催化嘧啶環(huán)開(kāi)環(huán)的URC1酶

瑞典隆德大學(xué)法國(guó)科學(xué)家Jure Piskur在2008年提出在原核和真核生物中都存在第四條嘧啶降解途徑，這一途徑依賴URC1酶催化嘧啶的開(kāi)環(huán)，并認(rèn)為底物是尿嘧啶核苷單磷酸（UMP），但未能實(shí)現(xiàn)該關(guān)鍵酶的體外活性檢測(cè)，催化機(jī)理不明。2014年P(guān)iskur教授不幸去世，該項(xiàng)重要工作中斷。

圖2.最近發(fā)現(xiàn)的兩條微生物嘧啶還原降解通路的延伸

藥學(xué)院張雁教授團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期研究微生物的初級(jí)代謝，包括氨基酸、糖和核酸的初級(jí)代謝。此前張雁教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了兩條嘧啶還原降解通路的延伸：不同微生物利用這兩條延伸通路繼續(xù)降解嘧啶還原通路的“終產(chǎn)物”β-丙氨酸，分別獲得氮源以及碳和能量源（圖2）。

圖3. URC1酶與底物復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)以及催化機(jī)理。A)酶與底物復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)；B)可能的催化機(jī)理

藥學(xué)院張雁教授課題組碩士生張海彬以及新加坡A*Star Huimin Zhao課題組的Yifeng Wei博士為論文的共同第一作者。