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肝臟是人體內(nèi)以代謝功能為主的一個重要器官。而生活中許多原因都容易導致肝損傷，現(xiàn)代快節(jié)奏的生活也加劇了肝損傷，肝損傷后期極易發(fā)展成為肝硬化及肝癌，嚴重威脅人類健康。然而，目前臨床抗肝損傷藥物較少，開發(fā)新的抗肝損傷藥物成為治療肝損傷的需求迫切。

孫宇輝教授課題組前期在微生物活性天然產(chǎn)物的挖掘過程中，從武漢大學校園土壤中分離到的一株鏈霉菌（Streptomyces spectabilis CCTCC M2017417）中發(fā)現(xiàn)了一類具有抗耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（Methicillin-resistant Staphylococcus aureus, MRSA）活性的萘安莎類抗生素曲張鏈絲菌素（Streptovaricins），并對參與曲張鏈絲菌素的多個細胞色素P450酶編碼基因進行了全面探索（ACS Chemical Biology, 2017, 12: 2589-2597），揭示了與其中亞甲基雙氧橋結(jié)構(gòu)相關(guān)的生物合成機制（Nature Communications, 2020, 11: 4501）。在對這一菌株活性次生代謝產(chǎn)物的進一步挖掘過程中，重新分離獲得了媲美一線抗肝損傷臨床藥物水飛薊素的活性先導化合物Hangtaimycin，并糾正了其立體化學構(gòu)型。通過對Hangtaimycin的結(jié)構(gòu)及其生物合成基因簇生物信息學分析，發(fā)現(xiàn)Hangtaimycin的碳骨架化學結(jié)構(gòu)與催化其生物合成的PKS結(jié)構(gòu)域（Domain）功能之間存在非經(jīng)典線性對應(yīng)，其中HtmA1中四個模塊（Module）僅負責催化兩輪碳鏈延伸。通過與Jeroen S. Dickschat教授課題組，以及藥學院沈坤副研究員、項瑾副教授團隊合作，運用體內(nèi)遺傳失活、底物化學合成及體外生化重建等方法，證明模塊1僅負責一個不飽和雙鍵單元的延伸，模塊2模塊3以非典型共線性脫水雙模塊的方式，共同催化第二個Z型雙鍵的形成。

在經(jīng)典的I型PKS催化聚酮碳鏈骨架生物合成過程中，PKS模塊和結(jié)構(gòu)域的數(shù)量和功能與其所催化形成的相應(yīng)化學結(jié)構(gòu)之間存在著嚴格的線性對應(yīng)關(guān)系，即聚酮鏈合成的底物選擇、還原程度和產(chǎn)物的立體化學構(gòu)型都是由PKS上相應(yīng)模塊中的結(jié)構(gòu)域所決定，通過對酮基選擇性地還原和脫水，從而在終產(chǎn)物的相應(yīng)位置形成酮基、羥基、雙鍵等功能團，同時還可決定產(chǎn)物手性中心的立體化學構(gòu)型。盡管之前在PKS中已發(fā)現(xiàn)脫水雙模塊之間可以合作的方式共同催化一個雙鍵的形成，但是本研究首次證實了這一脫水雙模塊的作用方式和機制。這一發(fā)現(xiàn)有助于進一步拓展人們對PKS經(jīng)典的線性裝配模式的認知，也為聚酮藥物的人工創(chuàng)新提供新的契機和靈感。

論文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202106250