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這是在全世界首次揭示這一超級(jí)復(fù)合物的樣貌，并且鑒定出多個(gè)以前從未發(fā)現(xiàn)的成分，統(tǒng)稱為“CatSper通道體”（CatSpermasome）。

結(jié)構(gòu)生物學(xué)家、西湖大學(xué)校長(zhǎng)施一公評(píng)價(jià)說(shuō)：“這是一個(gè)充分彰顯結(jié)構(gòu)生物學(xué)魅力的突破性進(jìn)展。人類第一次看到了CatSper這樣一個(gè)在哺乳動(dòng)物受精過(guò)程中起到關(guān)鍵作用的鈣離子通道復(fù)合物的全貌，更重要的是發(fā)現(xiàn)了新的蛋白組分，提出了Catspermasome的概念，必將極大促進(jìn)對(duì)其功能的研究?！?/span>

論文截圖

什么是CatSper？它對(duì)我們的生命活動(dòng)有什么意義？這需要從生命的起源——受精說(shuō)起。

受精是所有高等生物有性生殖的第一步。受精過(guò)程中，如果精子或卵子存在缺陷，就會(huì)導(dǎo)致不孕不育。

盡管當(dāng)前輔助生殖技術(shù)得到了廣泛應(yīng)用，但人們對(duì)于受精過(guò)程的機(jī)理研究還不夠深入，該領(lǐng)域仍然有許多生物學(xué)問(wèn)題亟待解決，研究精子活化的開關(guān)CatSper的結(jié)構(gòu)與功能就是其中之一。

CatSper全稱The cation channel of sperm，是一種分布于精子上的陽(yáng)離子通道復(fù)合物，也是目前公認(rèn)的精子細(xì)胞膜上最重要的鈣離子通道。

在小鼠模型中，CatSper的失活會(huì)導(dǎo)致精子運(yùn)動(dòng)異常和雄性不育。在很多男性不育病人的檢測(cè)中也發(fā)現(xiàn)，CatSper的表達(dá)量顯著降低，而CATSPER2（CatSper其中一種組成部分）的突變體則會(huì)導(dǎo)致弱精癥。

形象一點(diǎn)說(shuō)，想要受精成功，精子需要完成兩件非常重要的事情：“游”向卵子和在卵子上“鉆孔”，這兩件事都與CatSper密切相關(guān)，作為鈣離子進(jìn)入精子細(xì)胞的開關(guān)，它直接影響精子的運(yùn)動(dòng)幅度、運(yùn)動(dòng)速度、穿卵能力等。

因而，CatSper一直以來(lái)成為了治療男性不育以及開發(fā)新型非激素類避孕藥的重要靶點(diǎn)，解析其高分辨率三維結(jié)構(gòu)具有十分重要的科學(xué)和應(yīng)用意義。

熒光顯微鏡下的小鼠精子，CatSper分布于紅色區(qū)段

然而，過(guò)去20年來(lái)，盡管國(guó)內(nèi)外有眾多課題組聚焦于CatSper的結(jié)構(gòu)研究，但進(jìn)展極其有限。

“離子通道通常由一個(gè)核心組成成分負(fù)責(zé)運(yùn)輸離子，稍復(fù)雜的通道會(huì)有一些輔助性組成成分，我以前研究過(guò)的通道最多有5個(gè)組成部分”，吳建平說(shuō)，“但CatSper非常獨(dú)特，它陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)的組成部分就有10個(gè)，是目前已知成分最復(fù)雜的離子通道，研究它的結(jié)構(gòu)具有很大的難度。此前10個(gè)已知組成部分均無(wú)結(jié)構(gòu)信息被報(bào)道?！?/span>

2019年，吳建平從普林斯頓大學(xué)結(jié)束博士后研究工作，全職加入西湖大學(xué)。他盯上了CatSper。

傳統(tǒng)結(jié)構(gòu)生物學(xué)在研究一個(gè)蛋白質(zhì)時(shí)，主要做法是將它的基因?qū)爰?xì)胞內(nèi)，在細(xì)胞內(nèi)表達(dá)出這個(gè)蛋白質(zhì)。但對(duì)于CatSper，由于其組成的復(fù)雜性，細(xì)胞表達(dá)的方法充滿挑戰(zhàn)。

在經(jīng)歷了前期的失敗后，吳建平團(tuán)隊(duì)意識(shí)到CatSper可能還存在更多潛在有效成分，它們的缺失導(dǎo)致無(wú)法獲得完整的CatSper蛋白。課題組另辟蹊徑，轉(zhuǎn)而從精子細(xì)胞本身著手，通過(guò)方法的不斷摸索和優(yōu)化，最終成功純化了鼠源CatSper復(fù)合體蛋白。

“相當(dāng)于傳統(tǒng)的方法是利用細(xì)胞復(fù)制CatSper，而我們是直接從小鼠精子上去取現(xiàn)成的CatSper。”吳建平說(shuō)。

之后，依托西湖大學(xué)冷凍電鏡平臺(tái)，他們利用單顆粒三維重構(gòu)技術(shù)解析了其分辨率為2.9 ?的三維結(jié)構(gòu)，CatSper的真面目終于呈現(xiàn)在眼前——

CatSper整體冷凍電鏡結(jié)構(gòu)

結(jié)構(gòu)表明，這實(shí)際上是一個(gè)擁有至少14個(gè)組成部分的超級(jí)復(fù)合物，吳建平團(tuán)隊(duì)將其命名為CatSper通道體（CatSpermasome）。

高清電鏡三維重構(gòu)圖顯示，CatSper通道體的組成部分交疊環(huán)繞，像一個(gè)水母，有個(gè)大大的“腦袋”露在精子細(xì)胞膜外面，攔腰部分插入在細(xì)胞膜中間，還有幾條細(xì)細(xì)的“腿”深入到細(xì)胞里面。

重要的是，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)CatSper通道體的全新功能成分中，有一個(gè)為主要協(xié)助轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族成員。

傳統(tǒng)觀念認(rèn)為，離子通道負(fù)責(zé)離子的運(yùn)輸，轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白負(fù)責(zé)小分子的轉(zhuǎn)運(yùn)，二者雖同屬細(xì)胞膜蛋白，但互不相干。而CatSper通道體卻同時(shí)包含了通道蛋白和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。這不僅刷新了人們對(duì)于CatSper組成的認(rèn)識(shí)，也顛覆了對(duì)于離子通道和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在細(xì)胞中各自為戰(zhàn)的傳統(tǒng)觀念。

該工作首次揭示了CatSper通道體獨(dú)特的組裝方式，為理解其功能調(diào)控、離子運(yùn)輸?shù)冗^(guò)程提供了深入的機(jī)理解釋，并為后續(xù)基于CatSper通道體結(jié)構(gòu)的不育癥相關(guān)藥物和非激素類避孕藥物開發(fā)奠定了重要基礎(chǔ)。

西湖大學(xué)為該論文的通訊單位。生命科學(xué)學(xué)院特聘研究員吳建平為該論文的通訊作者，西湖大學(xué)博士生林世翼、博士后柯檬為該論文的共同第一作者，博士生張?jiān)㈢鳛檎撐牡诙髡摺Ｎ骱髮W(xué)特聘研究員閆湞對(duì)本文具有重要貢獻(xiàn)。此外，該項(xiàng)研究得到西湖大學(xué)冷凍電鏡平臺(tái)、西湖大學(xué)高性能計(jì)算中心、西湖大學(xué)質(zhì)譜及代謝平臺(tái)以及西湖大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心的大力支持。該工作獲得西湖教育基金會(huì)、西湖實(shí)驗(yàn)室的經(jīng)費(fèi)支持。

【該工作團(tuán)隊(duì)成員】左起：柯檬、林世翼、閆湞、吳建平、張?jiān)㈢?/span>

【吳建平實(shí)驗(yàn)室簡(jiǎn)介】

西湖大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院特聘研究員吳建平從事跨膜運(yùn)輸相關(guān)的離子通道和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的結(jié)構(gòu)與功能研究，取得多項(xiàng)重要科研成果，在國(guó)際頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊Cell、Nature、Science等發(fā)表多篇研究文章，總引用次數(shù)超3000次。2019年吳建平在西湖大學(xué)成立生物結(jié)構(gòu)實(shí)驗(yàn)室，主要結(jié)合結(jié)構(gòu)生物學(xué)、電生理、生物化學(xué)等手段展開針對(duì)受精這一重要生命過(guò)程的機(jī)理探索。這些研究將為不育癥等相關(guān)疾病的診斷、治療與藥物開發(fā)提供新思路。吳建平實(shí)驗(yàn)室長(zhǎng)期招收具有結(jié)構(gòu)生物學(xué)、生殖生物學(xué)、生物化學(xué)、冷凍電鏡數(shù)據(jù)處理方法等背景或?qū)Υ烁信d趣的博士后、博士生及科研助理，歡迎加盟！

Email: wujianping@westlake.edu.cn

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-021-03742-6