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天然免疫系統(tǒng)運用一系列模式識別受體（PRRs）來監(jiān)視胞外危險信號、胞質(zhì)的非己成分和自我損傷相關(guān)分子，從而啟動免疫應(yīng)答。cGAS（環(huán)GMP-AMP合酶）是一種廣泛分布于細胞胞質(zhì)內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)型PRR，可識別來源于病原體、核或線粒體的dsDNA。在結(jié)合dsDNA后，cGAS以ATP和GTP為底物合成第二信使環(huán)核苷cGAMP，后者結(jié)合并激活干擾素刺激蛋白STING，活化后的STING招募激酶TBK1，分別磷酸化下游IRF3和NF-κB，最終導(dǎo)致促炎細胞因子IL-6、TNF和IFN-I表達增加。cGAS–STING通路的過度激活可導(dǎo)致炎癥和自身免疫性疾病的發(fā)生。因此，cGAS是一種有望治療自身免疫性疾病的新型潛在靶點。

近日，上海交通大學(xué)藥學(xué)院張翱研究團隊與上海藥物研究所唐煒研究團隊合作，在靶向cGAS治療與cGAS–STING通路功能失調(diào)相關(guān)的炎癥和自身免疫性疾病的小分子抑制劑研究中獲得進展，該工作發(fā)表在J. Med. Chem. 2021, 64,7667-7690（https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.1c00398）。

該團隊針對現(xiàn)有絕大多數(shù)cGAS抑制劑細胞活性弱等不足，基于cGAS的結(jié)構(gòu)特點，采用生物電子等排、側(cè)鏈延長等藥化策略先后合成兩個系列小分子抑制劑I和II；并運用骨架遷移策略，改變C9位取代芳基并將其遷移到C12位，合成系列III和IV；再在IV基礎(chǔ)上進一步分子內(nèi)重排或環(huán)化，分別得到系列V和VI （Figure 1）。對新化合物進行人源THP1-Dual細胞和鼠源RAW-Lucia ISG細胞中對dsDNA刺激的cGAS信號通路抑制活性進行測試，代表性化合物進一步通過WB和qRT-PCR檢測，確證對cGAS–STING通路具有較好的抑制作用。其中，新化合物25不僅具有顯著改善的水溶性（HCl鹽：27.65 mg/mL），還具有較好的cGAS抑制活性（IC50 : 1.38 μM for THP1-Dual cells;11.4 μM for RAW-Lucia ISG cells)。機制研究發(fā)現(xiàn)，新化合物在THP1-Dual細胞中對cGAS具有直接靶向作用。在LPS誘導(dǎo)的急性炎癥小鼠模型上，腹腔注射化合物25顯著下降小鼠血清中的炎性細胞因子TNF-α、IL-6、IL-12的水平，顯示出良好的抗炎效果（Figure 2），具有治療炎癥和自身免疫性疾病的潛力。

Figure 1. Co-crystal of h-cGAS with compound 6, and our drug design (approach 1 and 2).

Figure 2. Inflammatory cytokine concentrations in serum of LPS-induced mice model.

論文的第一作者是張翱課題組聯(lián)培碩士生譚靜以及上海藥物所藥理研究團隊博士生吳冰。通訊作者分別為張翱教授以及唐煒研究員和丁春勇研究員。該工作受到國家自然科學(xué)基金、上海交通大學(xué)藥物化學(xué)生物學(xué)及新藥發(fā)現(xiàn)前沿研究實驗室啟動基金及創(chuàng)新藥物靶標發(fā)現(xiàn)平臺等項目的支持。

參考資料：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.1c00398