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有機鹵化物作為重要的化學品體現(xiàn)在兩個方面：在有機合成領域，鹵化物是重要的合成中間體和目標產(chǎn)物，是形成碳-碳、碳-氧、碳-氮鍵的基礎原料。在藥物領域，鹵原子的引入能顯著提高藥物成藥性，鹵素是僅次于碳、氫、氧、氮，存在于藥物分子中最多的元素，目前超過 40%的上市小分子藥物中含有鹵素原子（J. Med. Chem. 2014, 57, 9764）?；钚苑肿又幸臌u原子后往往能夠改善分子的成藥性，鹵化反應也成為藥物研發(fā)的常用策略（Drug Metab. Lett. 2011, 5, 232），因此開發(fā)新型的鹵化方法用于藥物分子的合成和修飾具有非常重要的意義（圖 1, A）。雖然過去化學家們已經(jīng)發(fā)展出了許多催化劑用于鹵化試劑的活化，目前仍然缺乏一種普適的親電鹵化方法能夠同時實現(xiàn)多種不飽和底物的鹵化反應，并且兼容氯、溴、碘三種鹵化試劑。在課題組前期發(fā)展的DMSO催化鹵化反應的啟發(fā)下（Nat. Catal. 2020, 3, 107），焦寧/宋頌研究團隊使用商業(yè)可及的TEMPO及其衍生物為催化劑，通過協(xié)同活化的模式，實現(xiàn)了分子內(nèi)的鹵芳基化反應以及天然產(chǎn)物、上市藥物的鹵化反應（圖1，B）。

圖1  鹵化反應在藥物發(fā)現(xiàn)中的重要作用與本文工作

TEMPO可催化多種芳環(huán)和雜環(huán)的鹵化反應，并且能夠?qū)崿F(xiàn)多種生物活性分子的后期鹵化修飾（圖 2）。對于非甾體抗炎藥雙氯芬酸、心律失常藥物普萘洛爾、血小板聚集抑制劑氯吡格雷、廣譜抗真菌藥克霉唑、中樞性肌肉松弛藥美他沙酮等上市藥物，反應都能以較好的區(qū)域選擇性和收率獲得對應的鹵化修飾產(chǎn)物。該反應為藥物的后期鹵化修飾提供了一條有效的途徑。

圖2  TEMPO催化的鹵化反應在藥物修飾中的應用

四氫喹啉、色滿和四氫萘骨架廣泛存在于生物活性分子中（圖 3），比如含有四氫喹啉骨架的抗精神病藥阿立哌唑，含有色滿骨架的II型糖尿病治療藥物曲格列酮和含有四氫萘骨架的抗腫瘤藥物貝沙羅丁等。通過TEMPO衍生物催化的分子內(nèi)鹵芳基化反應，焦寧/宋頌研究團隊成功實現(xiàn)了四氫喹啉、色滿和四氫萘骨架的構(gòu)建。該反應條件溫和、官能團耐受性好、非對映選擇性高，為該類骨架的構(gòu)建提供了一種新的方法。

圖3  TEMPO催化的分子內(nèi)鹵芳基化反應

論文第一作者為北京大學藥學院2016級本科生王偉琎，通訊作者為宋頌助理教授，焦寧教授指導了該研究工作的開展。北京大學藥學院天然藥物及仿生藥物國家重點實驗室為第一通訊單位。該研究獲得國家重點研發(fā)計劃、北京市科技新星計劃、國家自然科學基金委等項目資助。

原文鏈接： https://www.nature.com/articles/s41467-021-24174-w

【作者簡介】

宋頌，北京大學藥學院Tenure track助理教授，博士生導師。2012年在南開大學獲得有機化學博士學位（導師：周其林院士）；2013-2015年在北京大學藥學院焦寧教授團隊進行博士后研究。2015年8月加入北京大學藥學院藥物化學系，研究領域為綠色、高選擇性鹵化反應和（硫）醇類化合物的高效官能團化反應。主持國家基金委面上項目、科技部重點研發(fā)計劃子任務、北京市科技新星等項目。目前以第一作者或通訊作者身份在Nat. Catal.、 Nat. Commun.、Angew. Chem. Int. Ed.等期刊上發(fā)表多篇研究論文。

王偉琎，藥學院2016級本科生，2020年在北京大學獲得藥學學士學位。2017年起加入焦寧/宋頌研究團隊進行科研訓練，研究興趣為綠色、高選擇性鹵化和氮化反應。目前以第一作者身份在CCS Chem.和Nat. Commun.各發(fā)表文章1篇。在校期間曾獲得國家獎學金、“張禮和院士-浙江醫(yī)藥”獎學金等榮譽。

參考資料：https://sps.bjmu.edu.cn/xyxw/6d2f97f011da45308ef3893fab5a3b7c.htm