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α-叔胺和α-叔酰胺類衍生物廣泛存在于具有生物活性的天然產(chǎn)物和藥物中（Fig. 1a），同時，通過在α-叔胺和α-叔酰胺類衍生物的C-N鍵兩端引入取代基可以改善其親脂性和代謝穩(wěn)定性，這對于藥物修飾具有重要意義。α-叔胺類衍生物的合成方法主要包括碳親核試劑與酮亞胺的親核反應、分子內轉化以及自由基胺化。通過上述方法得到的α-叔胺類衍生物再經(jīng)過多步反應轉化為α-叔酰胺類衍生物。考慮到α-叔酰胺類衍生物復雜的合成步驟，開發(fā)新的一步合成α-叔酰胺類衍生物的方法迫在眉睫。

叔烷基正離子與腈類化合物發(fā)生的Ritter-型酰胺反應可以有效地解決反應步驟冗雜的問題（Fig. 1b）。但該類反應往往需要強Br?nsted酸、強Lewis酸或氧化劑活化底物且存在底物范圍局限、區(qū)域選擇性不高、需要使用溶劑用量的腈親核試劑等局限，這大大的限制了反應的應用潛力。基于上述背景研究，北京大學朱戎研究員團隊報道了依次經(jīng)歷氫原子轉移/氧化劑捕獲自由基過程的非活化烯烴與溶劑用量或試劑用量的腈類化合物發(fā)生氧化加氫酰胺化反應，能以高區(qū)域選擇性得到一系列α-叔酰胺類衍生物（Fig. 1c）。該策略將CoSalen催化劑和綠色氧化劑臭氧結合，成功解決了叔烷基自由基難被捕獲的難題。

（圖片來源：Nat. Commun.）

作者以2-甲基十二烷基-1-烯2a為模板底物，通過對催化劑、氫源以及添加物等條件進行篩選，確定最優(yōu)條件為（Fig. 2）： 10 mol% CoSalen絡合物（1a）為催化劑，4.0 eq. 四甲基二硅氧烷（TMDSO）作為氫源，2.0 eq. 臭氧（Oxone）為氧化劑，1.1 eq. H₂O為添加物，CH₃CN為溶劑，在室溫條件下反應18 h，反應最終能以97%的收率得到產(chǎn)物3a。為了證明催化劑、硅烷以及H₂O在反應中起的作用，作者進行了一系列控制實驗(entries 7-9)。標準條件下不加入硅烷，Co-介導的環(huán)氧化反應能發(fā)生并以10％的收率得到惡唑啉6。該結果表明硅烷將氫原子轉移到氧化鈷中間體的過程非常快，從而避免了氧原子的轉移。在無水條件下，反應中只能生成異構化產(chǎn)物。此外，若用KHSO₄代替臭氧，反應中既無異構化產(chǎn)物生成，也無酰胺產(chǎn)物生成。

（圖片來源：Nat. Commun.）

為了證明反應的應用潛力，作者對底物的底物范圍進行了考察（Fig. 3）。1,1-二烷基取代、環(huán)狀三取代烯烴的烯烴、末端烯烴、四取代烯烴、二烯、含叔醇、弱芐基C-H鍵的芳烴、羧酸等官能團取代、含縮酮、N-Boc等對酸敏感的保護基取代以及含酮、環(huán)氧、五元和六元雜環(huán)的烯烴均能較好的適應反應條件，并以良好至優(yōu)秀的收率得到高區(qū)域選擇性的相應產(chǎn)物。但單烷基取代烯烴的反應產(chǎn)物較雜以及非環(huán)狀三取代烯烴不反應。此外，其它條件不變，將腈溶劑改成2-5 eq.的腈類化合物和二氯甲烷溶劑，反應也能正常進行。各種烷基、芳基和雜芳基取代的腈類化合物均能用于加氫酰胺化反應，但非環(huán)狀烯烴仍然只能轉化為相應的異構化產(chǎn)物。

（圖片來源：Nat. Commun.）

為了證明反應的應用潛力，作者進行了克級反應和衍生化反應（Fig. 4）。將2i擴大至15.4 mmol，反應能以65%的收率得到α-叔酰胺類衍生物3i。在堿性條件下，3i能轉化為Rho kinase抑制劑的關鍵中間體8。

（圖片來源：Nat. Commun.）

為了闡明反應機理，作者進行了一系列氘標記實驗（Fig. 5）。標準條件下，用PhSiD₃代替TMDSO，作者發(fā)現(xiàn)有127％的氘嵌入到產(chǎn)物3u的C(a, a')位上（Fig. 5a）。這個結果說明硅烷作為氫源用于氫原子轉移過程中。當反應中加入過量的D₂O時，反應產(chǎn)物為乙酰胺3w和異構化的烯烴4w，未檢測到氘代產(chǎn)物（Fig. 5b）。然后，作者將2w-d₄和2c同時加入反應中，反應中有大量烯烴異構體4w和少量氘代酰胺產(chǎn)物3c生成（Fig. 5c）。這表明2w-d₄發(fā)生HAT-型異構化產(chǎn)生的Co-D中間體參與了反應。緊接著，作者監(jiān)測了腈類化合物的用量與3w’/4w收率比的關系（Fig. 5d）。從圖中可以看出，腈類化合物的濃度與3w’/4w收率比呈正相關。這說明盡管存在HAT-型異構化，但酰胺產(chǎn)物3w’和異構化產(chǎn)物4w很大一部分來自于共同的中間體。此外，作者擴大了底物范圍（Fig. 5e）。在最優(yōu)反應條件下，氮親核試劑和氧親核試劑可以發(fā)生分子內環(huán)化反應，并以良好的收率得到N-保護的氮雜戊環(huán)以及氮雜環(huán)庚醇。

（圖片來源：Nat. Commun.）

基于上述反應結果，作者提出可能的機理（Fig. 6）：過硫酸鹽作為二電子氧化劑用于Co(III)-OH中間體9和陽離子Co(III)絡合物10的轉移。中間體9可與硅烷作用生成Co-H中間體11，然后以可逆的方式與烯烴2發(fā)生氫原子轉移過程，生成叔烷基自由基中間體12。12可被捕獲轉化為有機鈷中間體13。在陽離子中間體10的影響下，13的氧化過程中會發(fā)生自由基-極性交叉反應，生成相應的有機鈷(IV)中間體14。最后，在水的存在下，14和腈類化合物反應生成相應的酰胺化產(chǎn)物。其中，烯烴的異構化產(chǎn)物既可通過自由基12的氫原子轉移過程得到，又可以通過有機鈷(IV)中間體14的去質子化過程得到。

（圖片來源：Nat. Commun.）

小結：北京大學朱戎研究員團隊報道了依次經(jīng)歷氫原子轉移/氧化劑捕獲自由基過程的非活化烯烴與溶劑用量或試劑用量的腈類化合物發(fā)生氧化加氫酰胺化反應，能以高區(qū)域選擇性得到一系列α-叔酰胺類衍生物。該策略將CoSalen催化劑和綠色氧化劑臭氧結合，成功解決了叔烷基自由基難被捕獲的難題。