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針對(duì)實(shí)體瘤復(fù)發(fā)

手術(shù)是現(xiàn)代臨床上用于治療腫瘤患者的主要選擇，但是術(shù)后的腫瘤復(fù)發(fā)和腫瘤的轉(zhuǎn)移仍是導(dǎo)致癌癥病患死亡的主要原因。在實(shí)體瘤的手術(shù)切除中，由于缺乏精準(zhǔn)的影像技術(shù)導(dǎo)航，通常臨床醫(yī)生會(huì)切除大于實(shí)際腫瘤體積的組織。即便這樣，由于很多腫瘤細(xì)胞具有較強(qiáng)的浸潤(rùn)性和侵襲性，手術(shù)很難完全清除所有的腫瘤細(xì)胞。即使輔助化療或放療等治療手段，這些殘余的癌細(xì)胞仍然會(huì)在術(shù)后卷土重來(lái)。

近些年來(lái)腫瘤免疫治療成為臨床腫瘤治療的有效手段，取得了令人振奮的治療效果。CAR-T細(xì)胞作為“明星”療法，在血液腫瘤的治療中取得了巨大成功。美國(guó)FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了五款CAR-T細(xì)胞療法用于治療B細(xì)胞淋巴瘤等血液與多發(fā)性骨髓瘤。然而CAR-T細(xì)胞療法在治療實(shí)體瘤上卻遇到了很多的挫折，這在很大程度是由于實(shí)體瘤的生理屏障及腫瘤微環(huán)境的免疫抑制特性，抑制了CAR-T細(xì)胞的活性和生存率。

可植入“細(xì)胞倉(cāng)庫(kù)”

那有什么方法能夠維持CAR-T細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境的活性，發(fā)揮CAR-T細(xì)胞對(duì)實(shí)體腫瘤的殺傷能力呢？先前的很多研究指出，直接在腫瘤部位批量注射的CAR-T細(xì)胞會(huì)很快喪失活性并死亡。同時(shí)，除了腫瘤免疫抑制微環(huán)境，腫瘤細(xì)胞本身也可以通過(guò)免疫檢查點(diǎn)抑制通路去逃逸T細(xì)胞的識(shí)別功能并抑制其殺傷能力。

基于這個(gè)思路，研究人員設(shè)計(jì)了一種基于“細(xì)胞倉(cāng)庫(kù)”的細(xì)胞局部緩控釋技術(shù)，將兩種不同類型的細(xì)胞（CAR-T細(xì)胞和抗PD-L1抗體修飾的血小板）和包載IL-15細(xì)胞因子的納米顆粒同時(shí)裝載進(jìn)一個(gè)生物相容性較好的可植入水凝膠中，通過(guò)水凝膠的緩釋能力實(shí)現(xiàn)CAR-T 細(xì)胞的可控釋放，避免快速釋放導(dǎo)致的CAR-T細(xì)胞大量失活，并通過(guò)IL-15的作用維持CAR-T細(xì)胞活性。同時(shí)在術(shù)后的炎癥環(huán)境中，表面修飾了PD-L1抗體的血小板能夠被激活并釋放抗PD-L1的抗體，阻斷免疫檢查點(diǎn)抑制通路，增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞的殺傷能力，可更有效地抑制術(shù)后的癌癥復(fù)發(fā)。研究人員將該載細(xì)胞凝膠稱為“細(xì)胞倉(cāng)庫(kù)”，用作細(xì)胞的局部緩控釋。這是繼2018年的“聯(lián)合細(xì)胞藥物遞送”治療急性髓系白血病之后，顧臻團(tuán)隊(duì)再次將細(xì)胞聯(lián)合策略用于腫瘤免疫治療。

細(xì)胞協(xié)同，抑制術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)

在小鼠實(shí)驗(yàn)中，這種細(xì)胞遞送技術(shù)的抗術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)得到了驗(yàn)證。研究人員先在皮下建立了人黑色素腫瘤模型，等到腫瘤長(zhǎng)到一定大小后再進(jìn)行手術(shù)切除，模擬臨床腫瘤的手術(shù)治療。隨后，在腫瘤切除部位植入了裝載兩種細(xì)胞的水凝膠，觀察這種細(xì)胞遞送策略的治療效果。此外，研究人員設(shè)計(jì)了不同的對(duì)照治療組，包括生理鹽水、直接注射CAR-T細(xì)胞和抗PD-L1抗體-血小板、以及裝載一種細(xì)胞的水凝膠。

 “細(xì)胞倉(cāng)庫(kù)”遞送系統(tǒng)。CAR-T細(xì)胞（黃色）和抗PD-L1抗體連接的血小板（紫紅色）裝載在高生物相容性的透明質(zhì)酸水凝膠（藍(lán)色）中（圖片來(lái)源：研究作者提供）。

在治療3周后，小鼠體內(nèi)術(shù)后復(fù)發(fā)癌癥病灶受到顯著抑制。而在多個(gè)對(duì)照組實(shí)驗(yàn)中，腫瘤都無(wú)法得到有效抑制，出現(xiàn)復(fù)發(fā)現(xiàn)象。值得注意的是，跟蹤這種細(xì)胞聯(lián)合遞藥組治療的腫瘤，其腫瘤熒光強(qiáng)度僅為生理鹽水組的1/60，顯示出了良好的抑瘤效果。同時(shí)，研究人員也驗(yàn)證了CAR-T細(xì)胞在術(shù)后腫瘤部位的增殖能力，結(jié)果顯示使用“細(xì)胞倉(cāng)庫(kù)”遞送的CAR-T細(xì)胞顯示出了良好的增殖能力，然而直接注射的CAR-T對(duì)照組則很快喪失活力并死亡。

同時(shí)，這種局部的CAR-T遞送策略起到了抑制遠(yuǎn)端腫瘤的療效。在研究人員構(gòu)建的雙位腫瘤模型中，在一側(cè)的腫瘤進(jìn)行術(shù)后治療，另一側(cè)的腫瘤也出現(xiàn)了體積縮小的現(xiàn)象，證明局部遞送的CAR-T細(xì)胞也聚集到了遠(yuǎn)端的腫瘤，為抑制術(shù)后的腫瘤轉(zhuǎn)移提供了可能。

總結(jié)

本研究通過(guò)一種“細(xì)胞倉(cāng)庫(kù)緩控釋”的遞送策略，將CAR-T細(xì)胞和抗PD-L1抗體連接的血小板裝載在水凝膠中，通過(guò)緩慢釋放CAR-T細(xì)胞并阻斷免疫檢查點(diǎn)通路提升CAR-T細(xì)胞對(duì)腫瘤的殺傷力，對(duì)抑制術(shù)后癌癥復(fù)發(fā)起到了良好的治療效果。顧臻教授及研究人員指出，一方面這還可以和其他療法（例如化療放療）聯(lián)合使用，更好的抑制腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移；同時(shí)，新型細(xì)胞遞送策略也為其他細(xì)胞療法和相關(guān)疾病的治療提供了新思路。

參考資料

[1] 《自然》子刊：我院顧臻團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)“細(xì)胞倉(cāng)庫(kù)”，助力CAR-T治療實(shí)體腫瘤http://www.cps.zju.edu.cn/2021/0429/c26506a2347851/page.htm