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利用BRAF抑制劑威羅菲尼治療攜帶BRAF基因突變的晚期黑色素瘤(Melanoma)是近年來癌癥靶向治療領(lǐng)域中最為成功的案例，但治療過程中病人很快出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象，極大限制了威羅菲尼的治療效果和應(yīng)用前景。因此研究黑色素瘤對威羅菲尼的耐藥機制并以此為基礎(chǔ)探索延緩耐藥性發(fā)生的治療手段具有重大的科學(xué)及臨床意義。近日，西安交通大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院線粒體生物醫(yī)學(xué)研究所劉健康教授團隊和西安交通大學(xué)前沿科學(xué)技術(shù)研究院邵永平教授團隊、第二附屬醫(yī)院鄭焱教授團隊緊密合作，在攜帶BRAF突變的黑色素瘤細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了一種新的適應(yīng)性耐藥因子LncRNA SAMMSON，揭示了SAMMSON/CARF/p53信號軸參與調(diào)控BRAF突變黑色素瘤細(xì)胞對RAF抑制劑的適應(yīng)性耐藥的新機制。

研究發(fā)現(xiàn)，在攜帶BRAF激酶突變的黑色素瘤中，RAF抑制劑能迅速誘導(dǎo)SAMMSON表達(dá)上調(diào)，促進(jìn)黑色素瘤細(xì)胞對RAF抑制劑的適應(yīng)性耐受。轉(zhuǎn)錄因子SOX10介導(dǎo)了RAF抑制劑誘導(dǎo)的SAMMSON上調(diào)，而SOX10位于K55位點的SUMO化修飾對這一功能具有重要的作用。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)敲低SAMMSON通過促進(jìn)CARF入核抑制p53蛋白降解，進(jìn)而提高p53蛋白表達(dá)，激活p53/p21信號通路。此外，研究人員通過體內(nèi)裸鼠成瘤實驗和體外細(xì)胞凋亡檢測實驗發(fā)現(xiàn)，敲低SAMMSON的表達(dá)可以顯著增加黑色素瘤細(xì)胞對RAF激酶抑制劑的敏感性，而SAMMSON和CARF同時敲低能有效地拮抗單獨敲低SAMMSON引起的細(xì)胞凋亡和腫瘤抑制作用。因此本研究揭示了SAMMSON/CARF/p53信號軸參與調(diào)控BRAF突變黑色素瘤細(xì)胞對RAF抑制劑的適應(yīng)性耐藥這一新機制。

該研究成果論文“lncRNA SAMMSON mediates adaptive resistance to RAF inhibition in BRAF-mutant melanoma cells”，近日被美國癌癥研究學(xué)會會刊 Cancer Research 接收發(fā)表。生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院助理教授韓戍君為該文章第一作者，生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院劉健康教授、前沿科學(xué)與技術(shù)研究院邵永平教授和第二附屬醫(yī)院鄭焱教授為該文章共同通訊作者。西安交通大學(xué)為該論文第一作者單位和通訊單位。以上工作得到了國家自然科學(xué)基金、中央高校基礎(chǔ)科研業(yè)務(wù)基金以及中國博士后科學(xué)基金等經(jīng)費支持。

鏈接：https://cancerres.aacrjournals.org/content/early/2021/03/18/0008-5472.CAN-20-3145.abstract

參考資料

[1] 西安交大科研人員在黑色素瘤耐藥新機制研究方面取得重要進(jìn)展http://news.xjtu.edu.cn/info/1004/131194.htm