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天然產(chǎn)物中的大環(huán)化合物對靶點的驗證、先導化合物以及藥物的發(fā)現(xiàn)有著非常重要的作用。但是，由于天然產(chǎn)物來源的局限性，目前自然界能夠提供的大環(huán)類天然產(chǎn)物仍然十分有限。特別是受制于人工全合成的困難，大環(huán)類天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)多樣性與其活性之間的關(guān)系仍然有待更多的研究。

海洋天然產(chǎn)物呋喃西松烷型二萜大環(huán)內(nèi)酯是肉芝軟珊瑚屬的主體代謝產(chǎn)物。研究表明，該類大環(huán)分子獨特的呋喃以及多取代烯烴結(jié)構(gòu)模塊與其多功能的生物學活性密切相關(guān)，如抗腫瘤、抗菌以及免疫抑制等。盡管此類天然大環(huán)化合物有著許多優(yōu)勢，但軟珊瑚生物基因有限的表達限制了它們的產(chǎn)量來源與結(jié)構(gòu)多樣性。鑒于此，中科院上海藥物研究所楊偉波課題組發(fā)展了鈀催化惰性碳氫鍵與供體/供體卡賓的烯基化反應，這一方法可以快速、高效地構(gòu)建多取代呋喃環(huán)骨架。

進一步采用仿生模塊化策略，研究團隊快速合成了結(jié)構(gòu)新穎的呋喃大環(huán)內(nèi)酰胺化合物，部分化合物表現(xiàn)出較好的體外抗炎活性。這一策略得以成功實現(xiàn)的關(guān)鍵是利用烯-炔-酮來作為供體/供體卡賓的前體，在過渡金屬催化的條件下，實現(xiàn)了供體/供體卡賓參與的惰性Csp3-H鍵活化的偶聯(lián)反應。值得注意的是，該方法不僅避免了使用易爆、有毒的重氮化合物，而且還適用于以聯(lián)烯酮為卡賓前體的偶聯(lián)反應，對于藥物分子的后階段修飾也同樣有效。DFT計算表明，該反應的機理可能涉及形式上的1,4-Pd遷移的過程。經(jīng)過活性測試，研究團隊發(fā)現(xiàn)，利用仿生模塊化策略得到的含呋喃骨架的類西柏烷的大內(nèi)酰胺類化合物具有顯著的抗炎活性，可以抑制TNF-α，IL-6和IL-1β的產(chǎn)生并阻斷NF-κB活化信號,，其抑制活性及細胞毒性與地塞米松相當。

目前，相關(guān)成果已于2月26日于Nature Communication雜志在線發(fā)表，上海藥物所楊偉波研究員與香港科技大學林振陽研究員為共同通訊作者，上海藥物所研究生郝吉平、郭雪瑩與何世君副研究員為共同第一作者。該研究項目得到了國家自然科學基金委、科技部、中國科學院、上海市科委以及香港研究資助局等項目的資助。

參考資料

[1] Nat Commun：上海藥物所楊偉波課題組合成具有抗炎活性的類天然呋喃大環(huán)內(nèi)酰胺化合物http://www.simm.ac.cn/web/xwzx/kydt/202103/t20210301_5962153.html

[2] 論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-021-21484-x