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脂代謝是機(jī)體內(nèi)細(xì)胞非常重要的代謝途徑之一，研究表明，許多腫瘤的發(fā)生及發(fā)展與脂代謝紊亂間呈現(xiàn)出正相關(guān)，因而與腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)的多個(gè)脂代謝相關(guān)基因已成為抗腫瘤藥物研究的新靶點(diǎn)。Tetrazanbigen（德氮吡格，TNBG）是該團(tuán)隊(duì)前期發(fā)明的一種具有原創(chuàng)結(jié)構(gòu)、抗腫瘤新作用機(jī)制的氮雜甾體化合物，具有良好的體內(nèi)外抗腫瘤活性。藥理實(shí)驗(yàn)揭示了TNBG能夠通過激活SREBP1和過轉(zhuǎn)錄因子氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ），抑制脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)MTTP，引起腫瘤細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)聚集和分化，導(dǎo)致脂質(zhì)過度沉積，最終引起腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生“脂毒性”（Lipotoxicity）而死亡。

該團(tuán)隊(duì)以TNBG為先導(dǎo)化合物，對其進(jìn)行了系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)修飾，合成了一系列水溶性的衍生物。其中，化合物14g具有優(yōu)良的水溶性（溶解度31.4 mg/mL），是先導(dǎo)化合物TNBG的7000多倍，并且其對HepG2和A549等多種癌癥細(xì)胞具有優(yōu)良的增殖抑制活性，IC₅₀值在低微摩爾級(jí)別，活性優(yōu)于TNBG、索拉非尼或厄洛替尼。在A549異種移植瘤模型中，腹腔注射給藥14g（10mg /kg），能有效抑制腫瘤生長，抑瘤率為62%。 此外，還發(fā)現(xiàn)化合物14g可以上調(diào)A549和HepG2細(xì)胞中PPARγ和PTEN的表達(dá)，抑制AKT磷酸化，因而其抗腫瘤作用機(jī)制與PPARγ受體密切相關(guān)。該化合物有望作為候選藥物，進(jìn)行系統(tǒng)而深入的臨床前藥學(xué)評價(jià)。

該研究工作得到了國家自然科學(xué)基金、重慶市科委重點(diǎn)項(xiàng)目和自然科學(xué)基金、重慶市教委科研基金的資助。

參考資料

[1]  重慶醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院,余瑜教授、甘宗捷副教授團(tuán)隊(duì)最新研究成果被藥物化學(xué)領(lǐng)域頂級(jí)期刊《Journal of Medicinal Chemistry》接收發(fā)表,https://yxy.cqmu.edu.cn/info/1111/2306.htm

[2] 論文鏈接，https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.0c01512