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Z-烯烴是有機(jī)分子的基本結(jié)構(gòu)單元，由于其相對(duì)于E-烯烴熱力學(xué)不穩(wěn)定，其高選擇性合成極具挑戰(zhàn)性。含有Z-烯烴的手性結(jié)構(gòu)單元廣泛地存在于天然產(chǎn)物和生物活性分子中，發(fā)展其高效精準(zhǔn)合成方法具有十分重要的意義（圖1A）。近期，中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所游書力團(tuán)隊(duì)利用π-烯丙基銥物種反應(yīng)特點(diǎn)，從易得的Z-式烯丙基酯原料出發(fā)，實(shí)現(xiàn)了含有Z-式烯烴手性化合物的精準(zhǔn)合成。該研究揭示了全新的不對(duì)稱烯丙基取代反應(yīng)模式，為含有Z-式烯烴結(jié)構(gòu)單元的手性分子提供了一個(gè)通用的合成策略，有望應(yīng)用于藥物化學(xué)、天然產(chǎn)物合成等領(lǐng)域。相關(guān)研究成果以“銥催化Z式保留不對(duì)稱烯丙基取代反應(yīng)（Iridium-catalyzed Z-retentive asymmetric allylic substitution reactions）”為題，于2021年1月22日在《科學(xué)》（Science）上在線發(fā)表。（論文鏈接：https://science.sciencemag.org/content/371/6527/380#login-pane）

圖1  (A) 含有Z-烯烴的手性天然產(chǎn)物和生物活性分子；(B) 過渡金屬催化不對(duì)稱烯丙基取代反應(yīng)

　　過渡金屬催化的不對(duì)稱烯丙基取代反應(yīng)可以便捷地實(shí)現(xiàn)含有烯烴結(jié)構(gòu)的手性分子合成。在過渡金屬催化的烯丙基取代反應(yīng)中，Z-烯烴底物與金屬發(fā)生氧化加成可先形成熱力學(xué)不穩(wěn)定的anti-π-烯丙基金屬絡(luò)合物，隨后該物種通過“π-σ-π”異構(gòu)化實(shí)現(xiàn)烯丙基構(gòu)型翻轉(zhuǎn)生成熱力學(xué)穩(wěn)定的syn-π-烯丙基金屬絡(luò)合物。一般情況下，親核試劑進(jìn)攻syn-π-烯丙基金屬絡(luò)合物，會(huì)得到以E-烯烴直鏈或末端烯烴支鏈為主的產(chǎn)物，因此高選擇性地得到含有Z-烯烴的手性產(chǎn)物十分挑戰(zhàn)（圖1B）。

　　游書力團(tuán)隊(duì)基于金屬銥催化的烯丙基取代反應(yīng)機(jī)理研究，發(fā)現(xiàn)π-烯丙基銥絡(luò)合物的構(gòu)型翻轉(zhuǎn)較慢，Z-烯烴底物形成的anti-π-烯丙基銥絡(luò)合物在發(fā)生異構(gòu)化之前可以被親核試劑捕獲，從而實(shí)現(xiàn)了銥催化Z式保留的不對(duì)稱烯丙基取代反應(yīng)。他們使用Z-烯丙基底物，N-甲基保護(hù)的色醇衍生物為前手性親核試劑，探究了銥催化Z式保留的不對(duì)稱烯丙基取代反應(yīng)。經(jīng)過一系列條件篩選，反應(yīng)能以>20/1的Z/E比，83%的分離收率以及93% ee的對(duì)映選擇性獲得含有Z-烯丙基片段的目標(biāo)化合物。值得一提的是，不同的色醇，色胺以及帶有親核碳邊鏈的吲哚衍生物均可以參與反應(yīng)，并以優(yōu)秀的Z/E比和對(duì)映選擇性控制得到目標(biāo)化合物（圖2，底物拓展大于50個(gè)例子）。

圖2 銥催化吲哚衍生物的Z式保留不對(duì)稱烯丙基取代反應(yīng)

　　在進(jìn)一步的機(jī)理研究中，他們通過核磁共振磷譜（³¹P NMR）和質(zhì)譜實(shí)驗(yàn)觀察到在三氟甲磺酸的促進(jìn)下，一價(jià)銥物種可以與Z-烯丙基前體發(fā)生氧化加成生成anti-π-烯丙基銥絡(luò)合物，并且該絡(luò)合物在室溫下可以逐漸異構(gòu)化為熱力學(xué)穩(wěn)定的syn-π-烯丙基銥絡(luò)合物（圖3）。此外，若向含有anti-π-烯丙基銥絡(luò)合物的反應(yīng)體系中加入親核試劑，該物種的磷譜和質(zhì)譜信號(hào)均會(huì)立即消失，同時(shí)質(zhì)譜上可以監(jiān)測到產(chǎn)物信號(hào)。這進(jìn)一步證實(shí)了π-烯丙基銥絡(luò)合物接受親核試劑進(jìn)攻的速率遠(yuǎn)大于其異構(gòu)化速率，即anti-π-烯丙基銥絡(luò)合物異構(gòu)化為syn-π-烯丙基銥絡(luò)合物之前便可被親核試劑捕獲，生成含有Z-烯烴的手性產(chǎn)物。

圖3 anti-π-烯丙基銥絡(luò)合物的生成及異構(gòu)化過程的表征

　　這種Z式保留不對(duì)稱烯丙基取代反應(yīng)模式具有很好的普適性。通過對(duì)催化劑和反應(yīng)條件的調(diào)控，醛亞胺酯也可以作為前手性親核試劑用于銥催化Z式保留不對(duì)稱烯丙基取代反應(yīng)，為含有Z-烯烴的手性氨基酸衍生物提供了一種高效合成方法（圖4）。

圖4 銥催化α-氨基酸衍生物的Z式保留不對(duì)稱烯丙基取代反應(yīng)

　　上述研究工作得到了科技部、國家自然科學(xué)基金委、中國科學(xué)院、上海市科委和騰訊基金會(huì)的資助。