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　　FGF21結(jié)構(gòu)動態(tài)性以及FGF21^SS蛋白質(zhì)工程改造示意圖 

　　根據(jù)世界衛(wèi)生組織WHO發(fā)布的統(tǒng)計報告，糖尿病在2019年全球十大死亡原因中排名第九。今年發(fā)表在國際頂級醫(yī)學(xué)期刊《英國醫(yī)學(xué)雜志》（BMJ）上的調(diào)查文章表明，中國糖尿病患者人數(shù)已達(dá)1.3億，居全球首位。目前糖尿病藥物治療以控制血糖、延緩相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生為主，并不能徹底治愈糖尿病，其主要原因在于糖尿病治療藥物作用機(jī)制絕大多數(shù)圍繞胰島素具有的降血糖功能展開，而沒有針對糖尿病真正的病因——胰島素抵抗，治標(biāo)不治本。因此，開發(fā)能夠改善胰島素抵抗的治療藥物將有助于更好地治療糖尿病。 

　　FGF21是一種人自身具有的調(diào)節(jié)代謝的內(nèi)分泌蛋白質(zhì)，具有改善機(jī)體的胰島素抵抗、促進(jìn)糖脂能量代謝、消耗多余葡萄糖及脂類、逆轉(zhuǎn)氧化應(yīng)激反應(yīng)引起的細(xì)胞凋亡（如糖尿病并發(fā)癥大血管病變、動脈粥樣硬化等）等優(yōu)點(diǎn)，有治療肥胖癥、糖尿病、非酒精性脂肪肝等代謝相關(guān)疾病的潛力。目前基于FGF21的藥物開發(fā)取得了系列進(jìn)展，但并沒有很好地解決FGF21藥代動力學(xué)和穩(wěn)定性較差，需要頻繁給藥的問題，極大阻礙了臨床應(yīng)用。 

　　在本研究中，研究人員依托穩(wěn)態(tài)強(qiáng)磁場實(shí)驗(yàn)裝置，運(yùn)用核磁共振波譜學(xué)手段解析了FGF21的溶液結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)FGF21本身結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性較低，為此研究人員使用蛋白質(zhì)工程手段對FGF21進(jìn)行了改造，最終獲得了一個新的變體FGF21^SS。在蛋白質(zhì)穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)中，FGF21^SS表現(xiàn)出遠(yuǎn)優(yōu)于FGF21的熱穩(wěn)定性；同時，糖尿病小鼠實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明FGF21^SS展現(xiàn)出了更高的生物學(xué)活性：在炎癥脂肪細(xì)胞中，能夠逆轉(zhuǎn)由炎癥因子引起的細(xì)胞胰島素抵抗，恢復(fù)對胰島素的敏感性；在治療肥胖小鼠的糖尿病實(shí)驗(yàn)中，具有優(yōu)秀的降血糖、減體重和降低血清胰島素的能力，并且優(yōu)于FGF21。 

　　由于FGF21^SS的熱穩(wěn)定性高，有利于藥物的制作、存儲以及運(yùn)輸，同時其降血糖活性功能有較大提高，可有效減少給藥次數(shù)，極大改善糖尿病患者的治療方案。目前該藥物的產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程正在穩(wěn)步推進(jìn)，已與多家公司達(dá)成協(xié)議共同開展臨床前一系列實(shí)驗(yàn)，預(yù)計2年后申請臨床批件開展臨床實(shí)驗(yàn)，有望在完成臨床轉(zhuǎn)化后用于糖尿病、肥胖和非酒精性脂肪肝等慢性代謝性疾病治療。 

　　該成果發(fā)表于知名分子生物學(xué)國際期刊《歐洲分子生物學(xué)組織報告》（EMBO reports）。合肥研究院強(qiáng)磁場中心王俊峰研究員和戴晗研究員是本研究的通訊作者，朱磊博士、趙宏鑫博士和劉娟娟博士是本研究的共同第一作者。合肥工業(yè)大學(xué)和溫州醫(yī)科大學(xué)科研人員參與了研究。該工作得到了國家自然科學(xué)基金、科技部國家重點(diǎn)研發(fā)計劃和強(qiáng)磁場安徽省實(shí)驗(yàn)室的支持。 

       文章鏈接：https://www.embopress.org/doi/abs/10.15252/embr.202051352