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研究目的：發(fā)展全新的合成方法，實現(xiàn)天然產物和藥物分子“優(yōu)勢骨架”α-亞甲基-g-丁內酯（α-methylene-g-butyrolactone，MBL)的多樣性和可控性合成

α-亞甲基-g-丁內酯（α-methylene-g-butyrolactone，MBL)是有機化合物中一種重要的結構單元，廣泛存在于眾多活性天然產物以及藥物分子結構中。作為一種Michael反應受體，α-亞甲基-g-丁內酯可與生物大分子通過1，4-共軛加成反應形成共價鍵，進而影響其生理功能，被視為一類具有共價結合模式的“藥效團”。傳統(tǒng)構建此類化合物的方法在產物結構多樣性和化學、立體選擇性控制方面存在不足之處，因此發(fā)展新穎高效、精準可控的合成方法解決此類化合物的多樣性合成問題具有重要的研究和應用價值。

圖1.含有α-亞甲基-g-丁內酯結構單元的一些重要天然產物和活性分子

研究階段一：dyotropic重排反應的難點突破

唐葉峰課題組長期致力于dyotropic重排反應研究，并將其應用于活性天然產物合成。2012年，該課題組報道了3,4-順式二取代- b-環(huán)丙內酯dyotropic重排反應，并將其應用于蒼耳烷倍半萜類天然產物全合成（Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 6984–6988）。在此基礎上，本項研究將該反應擴展到另一類更具挑戰(zhàn)性的底物，即α-亞甲基-b-環(huán)丙內酯。此類底物的dyotropic重排反應之前從未有人報道，主要是存在以下難點：1）底物具有高環(huán)張力和高度官能團化的特點，易發(fā)生一些潛在的副反應，如?；鵆-O鍵或烷基C-O鍵斷裂開環(huán)反應，Michael 加成反應和脫CO₂反應；2）該類底物構象靈活，即使發(fā)生dyotropic重排反應，遷移基團的化學選擇性（如氫遷移或碳遷移）較難控制，存在不確定性。

通過系統(tǒng)優(yōu)化反應條件，唐葉峰課題組順利實現(xiàn)了α-亞甲基-b-環(huán)丙內酯dyotropic重排反應。研究表明，該反應具有廣泛的底物適用性，可適用于不同取代類型的α-亞甲基-b-環(huán)丙內酯。尤為重要的是，反應中遷移基團的遷移順序表現(xiàn)出一定的規(guī)律性（芳基>氫>烷基），因此反應產物取代類型和立體化學可調可控。計算化學和實驗證據(jù)表明，該反應很可能是通過協(xié)同異步的機理進行。利用該方法，唐葉峰課題組完成了7種取代類型、超過90個α-亞甲基-g-丁內酯的合成，包括一些天然產物、天然產物核心骨架以及生物探針分子，充分展現(xiàn)了該方法的普適性和實用性。

圖2. α-亞甲基-b-環(huán)丙內酯dyotropic重排反應研究及應用

研究階段二：化合物的活性篩選及作用機制研究

王戈林課題組對上述合成工作中獲得的化合物進行了活性篩選。初步結果顯示，其中一些化合物對多種腫瘤細胞具有顯著的抑制活性。進一步研究表明，該類化合物的抗腫瘤靶點和作用機制較為新穎，值得進一步深入探索，相關工作目前正在進行當中。

以上研究于2020年12月22日由清華大學藥學院唐葉峰課題組與王戈林課題組合作在《德國應用化學》（Angew. Chem. Int. Ed）上發(fā)表，論文標題為“環(huán)張力驅動的dyotropic重排反應：一種經(jīng)由擴環(huán)方式構建α-亞甲基-g-丁內酯的通用方法”（Strain-Driven Dyotropic Rearrangement: A Unified Ring-Expansion Approach to α-Methylene-g-butyrolactones），該論文被期刊編輯選為“熱點論文（hot paper）”

該項研究工作化學合成部分主要由唐葉峰課題組博士生雷小強完成，生物活性數(shù)據(jù)由王戈林課題組博士生齊晨完成，唐葉峰教授和王戈林教授為共同通訊作者。該研究工作得到了國家自然科學基金，國家創(chuàng)新藥物重大科技計劃和佛山-清華創(chuàng)新專項基金的資助。

參考資料

[1] 最新研究成果 | 活性分子合成新方法| 唐葉峰課題組和王戈林課題組合作在天然產物和藥物分子“優(yōu)勢骨架”合成方面取得新進展,http://www.sps.tsinghua.edu.cn/cn/news/achievement/2021/0105/708.html

[2] 論文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202013169