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1991年，留學美國，耶魯大學期間師從美國著名免疫學家Dr. Richard Flavell院士；2008年回國，剛過到40歲不久的他成了GSK首任全球神經(jīng)免疫部門負責人；2014年與杜瑩博士，聯(lián)合創(chuàng)立了再鼎醫(yī)藥，助力再鼎三年納斯達克上市；2017年，選擇高光時刻離開，與紀曉輝聯(lián)合創(chuàng)立了科望醫(yī)藥。

01 初生牛犢不怕虎

秉著對生物學的熱愛，盧宏韜放棄了北大地理學專業(yè)的保送機會，選擇了廈門大學生物學系就讀。研究生期間師從汪德耀教授，汪教授是中國著名的細胞生物學家，留法博士，曾任廈門大學校長。

在廈大學習期間，盧宏韜就對免疫學產(chǎn)生了濃厚的興趣，1991年赴美國Cleveland攻讀博士之時，他選擇的導師也是與免疫學相關。后來，因為一次國際學術研討會中的一面之緣，盧宏韜被當時的耶魯大學免疫學主任Richard Flavell院士相中，從Cleveland來到了耶魯，并在一年之后，與加入同一個實驗室的董晨成了師兄弟。

想來緣分也是件奇妙的事，如今的董晨博士已是清華醫(yī)學院院長、國內(nèi)外著名的免疫學家，在T細胞分化和自身免疫疾病領域做出了多項開創(chuàng)性貢獻。師兄弟一個轉戰(zhàn)工業(yè)界，一個繼續(xù)留在學術界，還時常就最新的免疫科研進展和產(chǎn)業(yè)化應用展開交流。

為何學術報告中的一面之緣，可以讓一個全球公認的免疫學大神對您青眼有加，筆者表示出好奇?！翱赡苁浅跎俨慌禄桑琑ichard報告時我也敢問一大堆問題，于是就看上我了吧”。盧宏韜如此打趣的說道。

盧宏韜博士與Dr.Richard Flavell

1999年，在耶魯大學結束自己三年的博士后研究，盧宏韜從學術界跨向了產(chǎn)業(yè)界。

因為對加州的喜愛，第一站他選擇到美國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)最活躍的舊金山灣區(qū)，在Berlex Biosciences/ Schering AG公司開始了他研發(fā)事業(yè)的征程，。從免疫系基層研究員開始，短短六年時間，盧宏韜連升三級，當時Berelx已有全球第一款針對多發(fā)性硬化病的藥物成功上市，并在全球實現(xiàn)超過10億美金的累計銷售額， 盧博士主要從事神經(jīng)免疫和腫瘤藥早期靶點發(fā)現(xiàn)和驗證的研究，希望為公司開發(fā)出第二個重磅產(chǎn)品。

后來Berlex Biosciences被德國拜耳（Bayer）收購，Bayer希望深耕免疫領域，因此大部分同事都被辭退，免疫學背景出身的盧宏韜比較幸運的留了下來。他幫助Bayer組建了藥物免疫源性（Immunogenicity）團隊，擔任免疫源性研究室主任。

作為公司的杰出員工和重點培養(yǎng)對象，盧宏韜是全公司唯一連續(xù)兩次被送往參加全球學院領導力發(fā)展計劃（Global Institute of Leadership Development），接受全球最專業(yè)的領導力培訓課程。

“給我們上課的老師都是各行各業(yè)的大佬及領導力的大師：如基辛格、Jack Welch, 巴基斯坦前女總理布托（Benazir Bhutto）、史蒂芬柯維（Stephen Harvey），Clayton Christiensen，Patrick Lencioni，Marcus Buckingham and Malcolm Gladwell等，我是第一次接受那種非科學的培訓，很開眼界?！?/p>

回憶起這段過往，盧宏韜仍是記憶猶新，表示終身難忘，他開始明白領導是一門藝術，帶團隊也很有講究。

 02 回國是因為一個千載難逢的機會

2008年，GSK在上海剛剛成立了GSK中國研發(fā)中心，向遠在美國的盧宏韜拋出了橄欖枝。但那時的盧宏韜還沒有回國的計劃，只抱著先看看的心態(tài)回了趟上海，卻意外發(fā)現(xiàn)這是個“千載難逢的機會”。 

“到目前為止，跨國大藥企在中國的研發(fā)中心，還沒有一個具有這樣的職能，將全球的某一領域的研發(fā)項目全權放到中國。如果不接受這個offer，未來肯定后悔”。盧宏韜是一個很果斷的人，三個月之后，他回到了中國。

回國后，盧宏韜主導建立了GSK神經(jīng)免疫部門（Neuroimmunology Drug Discovery Performance Unit,簡稱“NI-DPU”），并擔任首任負責人和高級總監(jiān)，也是GSK中國高級行政領導團隊的核心成員之一。在GSK五年的工作期間，盧博士管理著最多時逾七十人的神經(jīng)免疫部門，主管了許多神經(jīng)免疫方面項目，并將4個項目順利推進到臨床開發(fā)階段，取得多項研究專利。

“做創(chuàng)新藥的核心是人”，為了找到合適的人，他親自去北大清華等院校招生，從國外邀請自己的好友回來幫忙，現(xiàn)在這些人很多也都是行業(yè)的中流砥柱了。

GSK中國成立十周年慶典

 03 再鼎的第一個全職員工

盧宏韜深諳好的團隊是做藥的靈魂。同熱衷于新藥研發(fā)，作為中國醫(yī)藥領軍人物之一的杜瑩博士當時正準備從投資界重回企業(yè)界，再創(chuàng)輝煌。杜瑩博士與盧宏韜博士互相欣賞，兩人一拍即合，于是再鼎醫(yī)藥2014年正式成立，盧宏韜成為再鼎醫(yī)藥的第一個全職員工，這也是盧宏韜創(chuàng)業(yè)的首次試水。 

作為再鼎醫(yī)藥的聯(lián)合創(chuàng)始人兼CSO，盧宏韜負責再鼎醫(yī)藥的研發(fā)科學戰(zhàn)略。在再鼎醫(yī)藥任職的四年時間里，盧宏韜為再鼎成功引進的多個項目的許可立下了汗馬功勞。因為要做新藥，兩年后，盧宏韜創(chuàng)建了研發(fā)部門，和團隊從張江的小洋房辦公室搬到了略顯簡陋的實驗室，同事笑稱“跟著受苦了”。

盧宏韜組建并管理近20人的研發(fā)部門，具備抗體和生物制劑早期藥物發(fā)現(xiàn)所必要的所有功能，啟動了多個創(chuàng)新的免疫腫瘤抗體項目。在任期間，盧宏韜還成功建立了兩個抗體藥物發(fā)現(xiàn)平臺：噬菌體展示技術平臺和蛋白質體內(nèi)擴展平臺。此外，在他的牽頭下，再鼎醫(yī)藥與清華大學免疫學研究所達成合作，共同開發(fā)新靶點藥物，從而助推了再鼎醫(yī)藥三年時間成功登陸納斯達克。

 04 “做腫瘤免疫創(chuàng)新藥一直是我的愿望”

選擇在再鼎醫(yī)藥高光時刻離開，這讓很多人不解，但盧宏韜內(nèi)心一直有更想做的事情。

2017年6月，盧宏韜選擇了再次創(chuàng)業(yè)，和紀曉輝博士聯(lián)合成立了科望醫(yī)藥，專注于自主創(chuàng)新腫瘤免疫治療抗體藥物。紀曉輝博士為前羅氏全球商務拓展副總裁，擁有豐富的商業(yè)經(jīng)驗，擔任CEO；自己負責研發(fā)管理，擔任CSO；公司科學咨詢委員會主席沈文彥博士則是抗體工程學領域的專家，曾任職多家跨國藥企擔任抗體工程學與生物制藥部門的負責人，并且是多個知名的已上市抗體的主要發(fā)明人。

科望醫(yī)藥團隊

“現(xiàn)在腫瘤免疫（IO）很熱，找了半天，也沒有比PD-1更好的東西，科望起步那么晚，為什么還要做IO？”

科望創(chuàng)立之初，很多投資人都曾經(jīng)問過盧宏韜類似的問題。盧宏韜則表示：其實IO2.0革命才剛剛開始，空間很大，這就是科望的機會。

首先，低應答率是IO領域存在一大難題。盡管以PD1/PD-L1通路為代表的免疫檢查點抗體在腫瘤免疫治療中取得了巨大成功，但在更多常見腫瘤臨床中的有效響應率仍然極為有限，僅在20%甚至更低，其他的患者怎么辦？

其次，無論是PD-1/PD-L1還是CTLA-4等免疫檢查點抗體的開發(fā)都還是圍繞T細胞相關的獲得性免疫的范疇，國內(nèi)外大批公司扎推研發(fā)獲得性免疫領域，科望則圍繞天然免疫進行重點布局。其實天然免疫是免疫系統(tǒng)的第一道防線，參與殺傷腫瘤及激活獲得性免疫系統(tǒng)，作用至關重要，也是把冷腫瘤變成熱腫瘤的關鍵，卻常被忽視。

科望醫(yī)藥目前產(chǎn)品管線（來源：官網(wǎng)）

 05 同樣的思路，不同的靶點設計，這就是創(chuàng)新

PD-L1和4-1BB雙特異抗體

 2018年2月，科望同美國Inhibrx公司簽署ES101 和 ES102 技術轉讓協(xié)議，其中ES101是全球第一個首創(chuàng)的同時靶向 PD-L1 和 4-1BB的雙特異抗體新藥。

“為什么會選擇4-1BB，這個目前臨床上有很大風險的靶點？”ES101剛拿回來時，很多行業(yè)同仁表示出擔憂和不解。

盧宏韜表示科望剛成立時，想做的創(chuàng)新靶點不少。大家都想找下一個PD-1，但哪一個更可能成功，誰也說不好。4-1BB是和科學委員會討論下來最有可能成功的一個，因為4-1BB只表達在激活的T細胞和NK細胞上，腫瘤微環(huán)境中表達4-1BB的T細胞都是識別腫瘤的特異性T細胞。如果用4-1BB激活劑來增強腫瘤特異性T細胞的活性和增殖，效果一定不錯。比如用于CART細胞治療的T細胞如果帶上4-1BB，活性就好很多。但4-1BB問題也很明顯，4-1BB抗體單用在臨床上碰到了肝毒性的問題。那么能否設計一個新抗體避免這個副作用？
如果將其靶向腫瘤微環(huán)境，做個同時靶向PD-L1和4-1BB的雙特異性抗體或許是個可行的策略，即通過PD-L1抗體把4-1BB抗體導向到表達PD-L1的腫瘤微環(huán)境。“我們不是為了做雙抗而雙抗?！彼麖娬{(diào)。

據(jù)悉，ES101實現(xiàn)了對免疫細胞激活的“去閘加油”概念。4-1BB的激活取決于PD-L1抗體先結合PD-L1，引起簇合反應；這樣就巧妙降低了4-1BB的肝毒性問題，藥物安全性有望得到大輻提高。ES101目前的臨床進度領先于其他同機理雙抗競品，它在臨床前體內(nèi)及體外試驗中，已充分顯示出優(yōu)于已上市的PD-1單抗、以及4-1BB單抗與PD-L1單抗聯(lián)合用藥的療效。今后有望成為取代現(xiàn)有的PD-1和PD-L1抗體的IO 2.0的基石產(chǎn)品。

2019年2月和6月，ES101也相繼在美國和中國進入了一期臨床試驗，劃下了科望免疫治療進程的重要一筆。

科望醫(yī)藥科學委員會，堪稱免疫學領域最強科學大腦

 CD47還是SIRPα？

 除了ES101，盧宏韜博士介紹了科望其他2個重磅產(chǎn)品的在研進展， 其中一個靶向CD47-SIRPα的產(chǎn)品。

這也是個讓人意外的選擇，畢竟國內(nèi)外產(chǎn)品布局CD47靶點的企業(yè)倒是不少，但靶向巨噬細胞表面的信號調(diào)節(jié)蛋白SIRPα卻不多見。

CD47屬于免疫球蛋白家族成員之一，廣泛表達于多種腫瘤細胞，SIRPα是CD47的受體，腫瘤細胞可通過CD47-SIRPa信號通路逃逸巨噬細胞的免疫監(jiān)視。因此通過CD47抗體阻斷CD47與SIRPa的結合可以激活巨噬細胞對腫瘤的吞噬作用，但CD47在紅細胞膜表面也有較高的表達，這就意味著,CD47治療藥物殺傷腫瘤細胞的同時,會誤傷紅細胞，導致出現(xiàn)貧血，同時由于CD47的廣泛表達，臨床上抗體需要大劑量才會有效果，這是目前CD47臨床開發(fā)上的倆大瓶頸。SIRPa則主要只存在于巨噬細胞和樹突性細胞表面, 抑制SIRPa基本上不會引起紅細胞貧血，同時也不需要大量的抗體就能達到效果。

“通路一樣，是不是一定要靶向CD47這個靶點？其實不然，我們選擇的是靶向SIRPα，機理上同樣可以的。”據(jù)盧宏韜介紹，科望目前擁有全球最好的SIRPα 抗體，動物和毒理實驗也都沒有看到貧血問題。

 CD39還是CD73？

 同樣的思路，不同的靶點，這就是創(chuàng)新。這在科望另一款靶向CD39的產(chǎn)品上也有體現(xiàn)。

CD39是外核苷三磷酸二磷酸水解酶，可將ATP水解為ADP或AMP。CD73是5-主核苷酸水解酶，可將AMP水解為腺苷。腺苷是一種功能強大的免疫抑制性分子，能夠抑制CD8陽性T細胞的活化。

“國內(nèi)很多企業(yè)都選擇CD73抗體的開發(fā)，阻斷在最后一步，這無可厚非，畢竟國外也這么做。但科望選擇的是靶向CD39，阻斷在第一步”。盧宏韜如是說出了另一個差異化產(chǎn)品的研發(fā)策略。

其實從生物學角度來說，阻斷第一個酶和阻斷第二個酶，最終產(chǎn)物都無法產(chǎn)生。但阻斷CD39可以實現(xiàn)一劍三雕：即保留了底物ATP的水平（ATP能激活巨噬細胞和樹突性細胞），又阻斷了腺苷的生成，同時還抑制了Treg（CD39在Treg高表達， CD73則在Tregs上基本不表達）?！斑@難道不是一個靶向腺苷通路的一個更好的差異化靶點么？”

據(jù)介紹，科望目前已研發(fā)出全球最好的CD39 抗體，目前正在進行CMC的開發(fā).這是一個完全自主研發(fā)的產(chǎn)品。

回顧科望10余條具有世界競爭力的產(chǎn)品管線中，70%是現(xiàn)有靶點差異化設計，30%是完全創(chuàng)新靶點?！拔覀兊氖姑驮妇笆菑拿庖邔W角度出發(fā)，攻克腫瘤尚未解決的難題，領導下一代腫瘤免疫治療革命?！北R宏韜如是說。

如此雄心壯志從公司命名也可窺見一二。在古希臘神話里，當潘多拉打開她的魔盒時，所有的壞分子都飛了出去，只有希望女神Elpis留了下來慰籍人類?？茖W創(chuàng)新，耕耘希望，這就是科望（Elpiscience）名字的來源。

更多關于科望最新在研產(chǎn)品進展，盧宏韜博士將在同寫意15周年特別活動分論壇一：抗體藥物發(fā)現(xiàn)與創(chuàng)新論壇的主題報告“免疫治療2.0時代：腫瘤免疫抗體開發(fā)策略“中首次對展開分享。

后記

與盧宏韜博士聊天是一件很舒服的事情，拋開免疫學大神和公司老板的外衣，科望的同事私下更喜歡叫他“宏韜“?？蒲兄?，盧宏韜博士愛旅游，愛閱讀，會拉小提琴，喜歡文學歷史地理，興趣廣泛。每年定期的陪伴父母旅游更是雷打不動的習慣。在創(chuàng)業(yè)家中，有著一顆罕見的純粹心靈。

盧宏韜博士拉小提琴

 個人簡介

盧宏韜博士

科望（上海）生物醫(yī)藥科技有限公司

共同創(chuàng)始人、首席科學官

盧宏韜博士是科望醫(yī)藥 (Elpiscience Biopharma) 的共同創(chuàng)始人和首席科學官。科望醫(yī)藥是位于上海的腫瘤免疫生物公司，由禮來亞洲基金、高瓴資本和鼎暉投資聯(lián)合投資。

盧博士師從美國科學院院士，美國耶魯大學醫(yī)學院免疫學系主任Richard A. Flavell，在工業(yè)界有二十年的經(jīng)歷，在小分子和抗體開發(fā)領域都擁有豐富的經(jīng)驗。盧博士曾參與創(chuàng)辦再鼎醫(yī)藥，美國納斯達克上市公司，擔任首席科學官，幫助再鼎建立完整的產(chǎn)品線并且完成多個重磅品種的引進。在此之前， 他擔任葛蘭素史克高級總監(jiān)和首任全球神經(jīng)免疫部門（Neuroimmunology DPU） 負責人，主導GSK中國研發(fā)中心的神經(jīng)免疫研發(fā)的戰(zhàn)略和執(zhí)行。盧博士在美國期間在Berlex 及Bayer Schering Pharma 工作，主要負責對自身免疫病和腫瘤的新靶點的鑒定和驗證。

參考資料

[1]微信公眾號同寫意（ID：tongxieyi），寫意人物丨盧宏韜：腫瘤免疫IO 2.0革命才剛剛開始！