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理化所吳驪珠院士課題組JACS: 可見(jiàn)光催化下獲得雜芳胺

來(lái)源:化學(xué)加   Turro   2020-11-11
導(dǎo)讀:中科院理化所吳驪珠院士長(zhǎng)期致力于光化學(xué)轉(zhuǎn)換的研究,在光化學(xué)合成與技術(shù)方面開(kāi)創(chuàng)了“放氫交叉偶聯(lián)反應(yīng)”(CCHE),完成了一系列具有重要合成價(jià)值的精細(xì)化學(xué)品和藥物中間體的光化學(xué)合成。芳胺尤其是雜芳胺骨架結(jié)構(gòu)廣泛存在于大宗化學(xué)品、醫(yī)藥、天然產(chǎn)物和合成材料中。因此,構(gòu)筑C-N鍵制備芳香胺已成為學(xué)術(shù)界和工業(yè)界進(jìn)行的前五大反應(yīng)之一。近期,該課題組在可見(jiàn)光催化下實(shí)現(xiàn)了胺、羥胺和肼與雜芳基腈的偶聯(lián)得到雜芳胺,其成果發(fā)表在J. Am. Chem. Soc.(DOI:10.1021/jacs.0c07600)上。

早在1900年代,人們發(fā)現(xiàn)了以過(guò)渡金屬催化實(shí)現(xiàn)胺和芳基鹵化物(或擬鹵化物)的偶聯(lián)。包括Ullmann,Buchwald-Hartwig和Chan-Lam在內(nèi)的交叉偶聯(lián)反應(yīng)使這一領(lǐng)域發(fā)生了革命性的變化,通過(guò)過(guò)渡金屬催化構(gòu)筑C-N鍵來(lái)獲得芳香胺。

通過(guò)對(duì)金屬和配體的合理選擇以及光、電的輔助作用,實(shí)現(xiàn)了高效選擇性的偶聯(lián),這些方法需要經(jīng)過(guò)氧化加成或金屬催化劑轉(zhuǎn)化。產(chǎn)品中不可避免的有毒和貴的金屬殘留物,這仍然是一個(gè)長(zhǎng)期的挑戰(zhàn)。

無(wú)金屬反應(yīng)能解決這些問(wèn)題,最近的研究表明,單電子轉(zhuǎn)移自由基胺化是一種很有前途的替代方法(Figure 1a),即芳烴氧化提供自由基陽(yáng)離子,然后是胺親核進(jìn)攻(適用于富電子苯環(huán))或胺活化生成N-自由基,隨后對(duì)芳香環(huán)親電加成。

Morrocci等人于1992年發(fā)現(xiàn)在紫外光照射下胺與雜環(huán)硝基化合物可以偶聯(lián),盡管反應(yīng)性和選擇性差。迄今為止在可見(jiàn)光下,胺和雜環(huán)鹵化物(或擬鹵化物)的有效自由基C-N交叉偶聯(lián)仍是難以實(shí)現(xiàn)的。近日,理化所吳驪珠院士課題組在可見(jiàn)光催化下實(shí)現(xiàn)了這一反應(yīng),成果發(fā)表在J. Am. Chem. Soc.(DOI:10.1021/jacs.0c07600)

受過(guò)渡金屬催化的雙電子效應(yīng)的啟發(fā)(Figure 1b),作者假設(shè),只有光催化劑可以通過(guò)單電子轉(zhuǎn)移發(fā)展出一種通用的、補(bǔ)充性的C-N鍵構(gòu)筑方法。如Figure 1b所示,可見(jiàn)光誘導(dǎo)單電子轉(zhuǎn)移胺被氧化成為銨基陽(yáng)離子(RNH+?)和光催化劑自由基陰離子(PC-?)。另一方面,芳基鹵化物(或擬鹵化物)可通過(guò)光催化劑自由基陰離子(PC-?)還原為芳烴自由基陰離子(A- ?)并同時(shí)再生成光催化劑PC。無(wú)論是在電子供體(還原劑)所經(jīng)歷的還原淬滅過(guò)程還是電子受體(氧化劑)所經(jīng)歷的氧化淬滅過(guò)程生成的自由基陽(yáng)離子或者自由基陰離子后續(xù)均表現(xiàn)出豐富的反應(yīng)性。

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(圖片來(lái)源:J. Am. Chem. Soc.)

為了研究自由基-自由基偶聯(lián)的可能性,作者選擇容易獲得的N-甲基苯胺1a和4-氰基吡啶1b作為模型底物,3DPAFIPN作為無(wú)金屬光催化劑在可見(jiàn)光催化下實(shí)現(xiàn)了1a和1b的偶聯(lián)生成目標(biāo)產(chǎn)物1c(Figure 3)。由于1a與1b偶聯(lián),會(huì)生成消除產(chǎn)物HCN,需要用堿中和,作者篩選了一系列的堿,發(fā)現(xiàn)三乙烯二胺(DABCO)和2,6-二甲基吡啶的加入幾乎可以定量的得到偶聯(lián)產(chǎn)物。不同于2,6-二甲基吡啶,DABCO同作為三級(jí)胺不僅能夠原位中和HCN而且對(duì)于激發(fā)態(tài)的光催化劑PC*有和底物1a相同的作用??刂茖?shí)驗(yàn)、自由基捕獲和光物理實(shí)驗(yàn)都表明這一反應(yīng)是一個(gè)無(wú)金屬參與的光催化單電子轉(zhuǎn)移的自由基-自由基偶聯(lián)反應(yīng)。

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(圖片來(lái)源:J. Am. Chem. Soc.)

為了說(shuō)明這一反應(yīng)的普遍性,作者研究了胺和雜芳腈的不同取代。對(duì)Scheme 1所示結(jié)果的分析可得出以下結(jié)論:

a)發(fā)現(xiàn)各種雜環(huán)化合物(1c-16c)均能適用于此反應(yīng)。等量的1a和11b可以在克級(jí)規(guī)模下得到90%的產(chǎn)物11c(1.05 g),這為進(jìn)一步的實(shí)際應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。

b)以1-氰基異喹啉11b為反應(yīng)底物,具有活性α-氨基C-H的二級(jí)芳胺表現(xiàn)出很強(qiáng)的選擇性,可以獲得高收率的N-芳基化產(chǎn)物(17c-32c)。

c) 類(lèi)似于二級(jí)芳胺,一級(jí)芳胺也表現(xiàn)出很強(qiáng)的反應(yīng)性。兩個(gè)電子供體和取代基對(duì)轉(zhuǎn)化效率影響不大(33c-40c,>85%)。

d) 作為對(duì)于氧化活性較小的脂肪胺,環(huán)狀和非環(huán)狀的二級(jí)胺以中等產(chǎn)率適用于該反應(yīng)(42c-49c)。

e) 特別值得注意的是,當(dāng)存在其它競(jìng)爭(zhēng)性氮原子(50c-58c)時(shí),該方法對(duì)芳基胺化反應(yīng)具有較高的選擇性。

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(圖片來(lái)源:J. Am. Chem. Soc.)

為了擴(kuò)大合成應(yīng)用,作者探討了羥胺和肼的反應(yīng)性。兩種底物均表現(xiàn)出與雜芳基腈良好的偶聯(lián)反應(yīng)性(Scheme 2)。對(duì)于羥胺底物,雖然鄰甲基、芐基和苯基取代以很低的產(chǎn)率轉(zhuǎn)化為一級(jí)雜芳胺(59c),但在氮原子上引入烷基可獲得滿(mǎn)意的反應(yīng)活性。各種次級(jí)N-烷基取代反應(yīng)物(60a-69a),表現(xiàn)出良好的耐受性,且產(chǎn)率適中。對(duì)于肼,芳基上取代基的變化仍可保持良好的選擇性獲得相對(duì)應(yīng)的雜芳胺產(chǎn)物(33c-40c)。

更有趣的是,烷基肼在該體系(64c、67c、74c)中也能很好地耐受腈類(lèi),1-氰基異喹啉和2-氰基喹啉適用于羥胺(70c-73c)和肼(75c-80c)。與Scheme1中的底物相比,芳基肼和2-氰基嘧啶和3-氰基噠嗪反應(yīng)時(shí)表現(xiàn)出更高的反應(yīng)活性,在50%(77c)和35%(78c)產(chǎn)率下得到相應(yīng)的產(chǎn)物。甚至噻唑-2-甲腈和5-氮雜吲哚-4-甲腈,在Scheme 1中是惰性的,也能在此條件下反應(yīng)(79c,80c)。

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(圖片來(lái)源:J. Am. Chem. Soc.)

因?yàn)橛?9%的小分子藥物含有至少一個(gè)N-雜環(huán),作者還對(duì)該反應(yīng)在具有生物活性分子的后期修飾做了評(píng)估。如Scheme 2所示,氨魯米特,甾體生成抑制劑,可選擇性地插入異喹啉片段得到產(chǎn)物81c,收率53%。4-氨基苯基-D-半乳吡喃糖苷糖苷,能以35%的收率得到理想的產(chǎn)物82c。另外兩種生物活性分子也表現(xiàn)出良好的反應(yīng)性,產(chǎn)率分別為56%(83c)和45%(84c)。這些實(shí)例進(jìn)一步證明了這種無(wú)金屬胺化策略在醫(yī)藥領(lǐng)域的合成前景。

總結(jié):理化所吳驪珠院士課題組設(shè)計(jì)了一個(gè)在可見(jiàn)光催化下通過(guò)單電子轉(zhuǎn)移獲得雜芳胺的策略,該策略繞過(guò)了過(guò)渡金屬催化胺化反應(yīng)需要在反應(yīng)體系中加入氧化劑和還原劑的要求。以自由基-自由基交叉偶聯(lián)途徑提供了一個(gè)簡(jiǎn)便普適的構(gòu)筑C-N鍵合成雜芳胺的全新方法。


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