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該研究發(fā)現通過靶向TRADD蛋白可以調節(jié)RIPK1活性介導的外源性凋亡以及由蛋白酶體應激介導的細胞穩(wěn)態(tài)和內源性凋亡。本研究工作將TRADD確定為一種新型治療靶標，這是首例報道的可同時阻斷細胞死亡和炎癥并同時激活自噬和恢復細胞穩(wěn)態(tài)的治療靶標。上海有機所許代超研究員和哈佛醫(yī)學院Zhao Heng博士為文章的共同第一作者。 

神經退行性疾病（ND）是影響人類身體健康的重大疾病，但目前尚無有效的干預措施。神經退行性疾病中阿爾茲海默癥（AD）和漸凍癥（ALS）等疾病中，有幾個重要的病理特征：一是小膠質細胞介導的神經炎癥；二是神經系統(tǒng)內的細胞死亡；三是細胞內穩(wěn)態(tài)的失調造成病理蛋白的聚集，比如AD中的Aβ淀粉樣蛋白與Tau蛋白纏結等。目前多數觀點認為上述三個因素是造成ND發(fā)生和發(fā)展的重要原因。   

目前針對ND的干預研究主要包括抑制神經炎癥和細胞死亡，而袁鈞瑛團隊在過去20年的工作時間里，研究了RIPK1在細胞死亡和炎癥反應中起到關鍵作用并開發(fā)了RIPK1抑制劑。如該團隊發(fā)現在衰老引起的伴TBK1突變導致的漸凍癥（ALS）中，蛋白激酶RIPK1介導的小膠質細胞炎癥和少突膠質細胞死亡是造成疾病發(fā)生的重要原因（Xu, et al., 2018, Cell）；在伴OPTN突變的ALS和AD中，RIPK1介導的神經炎癥和細胞死亡都參與了疾病產生的過程（Ito, et al., 2016, Science; Ofengeim, et al., 2017, PNAS）。因此，抑制RIPK1的激酶活性是一種重要的干預ND的策略，RIPK1抑制劑也已經被應用在如AD和ALS等多種ND的臨床試驗。  

圖1. Apostatin-1小分子靶向TRADD蛋白調控細胞死亡以及激活自噬恢復細胞穩(wěn)態(tài)的分子機制 

但是，抑制RIPK1并不能解決上述提到的第三個病理特征：細胞穩(wěn)態(tài)的失調而造成的病理蛋白的聚集。如果僅僅抑制神經炎癥和細胞死亡，有些疾病中的細胞很可能沒有辦法恢復內穩(wěn)態(tài)，這會影響它們發(fā)揮正常功能。激活細胞內的自噬途（autophagy）可以起到促進病理蛋白聚集物降解的作用，但是激活自噬并不能抑制神經炎癥和細胞死亡，因此亟需一種全新的策略可以同時抑制細胞死亡和炎癥并激活自噬。   

研究人員參考了之前RIPK1及其抑制劑Nec-1的發(fā)現過程 （Degterev et al. 2005, Nat. Chem. Biol.），采用化學遺傳學，并運用復合的小分子化合物高通量篩選模式，通過尋找能夠同時抑制細胞死亡并激活自噬的小分子化合物來嘗試解決此問題。研究人員分別采用了RIPK1依賴的細胞死亡模型和細胞自噬模型，從17萬個化合物中進行了多輪篩選，最后找到了符合上述要求的小分子（ICCB-17和ICCB-19）。進一步通過構效改造（SAR），獲得了活性較高的小分子，并將其命名為Apostatin-1。通過大量的細胞生物學實驗和生化實驗證明了Apostatin-1的靶點是一個叫做TRADD的銜接蛋白。通過體外和體內實驗均證明了靶向TRADD可以達到上述兩個目標，即抑制RIPK1的活化和激活自噬恢復細胞內穩(wěn)態(tài)并清除病理蛋白聚集物。 　  

實驗同時表明，TRADD基因敲除的小鼠不僅是完全健康的，而且對腫瘤壞死因子TNFα以及脂多糖LPS誘導的系統(tǒng)性炎癥綜合征（SIRS）和兩者誘導的死亡都有抵抗作用。因此，靶向TRADD的安全性得以證明。這項工作為治療人類神經退行性疾病提供了新的方向。 

上述研究工作得到國家自然科學基金委、科技部、中科院、上海市科委以及生物與化學交叉研究中心的大力支持。 

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-020-2757-z