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睡眠是動物界普遍存在的現(xiàn)象，人類大約有三分之一的時間用于睡眠。然而睡眠是如何被調(diào)節(jié)的目前尚不清楚。經(jīng)典的睡眠調(diào)控模型認為，睡眠的調(diào)節(jié)分為兩個方面，晝夜節(jié)律和睡眠穩(wěn)態(tài)。晝夜節(jié)律通過內(nèi)在的生物鐘控制一天中睡眠覺醒的時間；睡眠穩(wěn)態(tài)主要由睡眠壓力進行調(diào)控，控制機體獲得一定的睡眠量。隨著清醒時間的延長，睡眠壓力逐漸增加；隨著睡眠的進行，睡眠壓力被逐漸清除。睡眠穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)系統(tǒng)會在睡眠受到干擾時發(fā)揮作用，例如：熬夜之后睡得更“香”并且時間更長。目前，主流理論認為“腺苷”參與到睡眠穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)過程中，其在清醒狀態(tài)下的積累導致了“困意”的產(chǎn)生，而咖啡的主要成分咖啡因可以通過阻斷腺苷與其受體的結(jié)合而達到促進清醒的效果。基底前腦被認為是腺苷參與睡眠穩(wěn)態(tài)調(diào)控的重要腦區(qū)，環(huán)路層面的研究表明，該區(qū)域的局部神經(jīng)環(huán)路參與到對睡眠覺醒的調(diào)控中，然而神經(jīng)元活動調(diào)控腺苷釋放的機制目前還不清楚。這限制了人們對睡眠覺醒調(diào)控機制的深入解析。 

　　為了實現(xiàn)在睡眠覺醒周期中對基底前腦區(qū)胞外腺苷濃度高時空分辨率的檢測，李毓龍研究組開發(fā)了一種新型的遺傳編碼的腺苷探針，該探針可以將胞外腺苷濃度的變化轉(zhuǎn)化為探針熒光強度的快速變化。 

　　利用該腺苷探針，徐敏研究組發(fā)現(xiàn)基底前腦區(qū)的腺苷濃度在清醒狀態(tài)時較高，在非快速眼動睡眠時較低，這與之前采用微透析法測量腺苷濃度變化的研究結(jié)果相一致。然而，小鼠的快速眼動睡眠時長較短，傳統(tǒng)的微透析方法無法對快速眼動睡眠時期的腺苷濃度進行精確測量。得益于該探針的高時間分辨率，徐敏研究組首次發(fā)現(xiàn)，腺苷在快速眼動睡眠時期也存在很高的濃度，并且高于清醒和非快速眼動睡眠狀態(tài)。不僅如此，研究者觀察到，腺苷濃度在睡眠時相轉(zhuǎn)變時存在快速的變化，提示其與神經(jīng)元的活動密切相關。 

　　為了進一步探究腺苷濃度增加與神經(jīng)元活動的關系，徐敏研究組探究了基底前腦區(qū)兩類神經(jīng)元：乙酰膽堿能神經(jīng)元和谷氨酸能神經(jīng)元與腺苷濃度變化的相關性和因果性。結(jié)果表明這兩類神經(jīng)元的鈣活動與胞外腺苷濃度高度相關，并且神經(jīng)活動總是提前于腺苷釋放。光遺傳激活這兩類神經(jīng)元能引起胞外腺苷濃度不同程度的增加，而谷氨酸能神經(jīng)元的激活是腺苷濃度增加的主要原因。進一步，研究人員特異性損毀基底前腦區(qū)的谷氨酸能神經(jīng)元，結(jié)果表明，胞外腺苷濃度的增加顯著低于對照組小鼠。以上試驗表明，谷氨酸能神經(jīng)元的活動參與調(diào)控胞外腺苷積累過程。 

　　前人的研究表明，基底前腦區(qū)腺苷積累受損會導致睡眠穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)異常，基于以上實驗結(jié)果，徐敏研究組猜測，基底前腦區(qū)谷氨酸能神經(jīng)元的缺失可能會影響睡眠穩(wěn)態(tài)。結(jié)果表明：基底前腦區(qū)谷氨酸能神經(jīng)元缺失的小鼠睡眠壓力顯著降低（清醒時長顯著增加），并且睡眠穩(wěn)態(tài)也發(fā)生了改變——睡眠剝奪后睡眠時長的增加顯著低于對照組小鼠，并且睡眠壓力的清除速率顯著快于對照組小鼠。以上實驗表明，基底前腦區(qū)的谷氨酸能神經(jīng)元對睡眠壓力的積累起到了重要調(diào)控作用。 

　　該研究揭示了基底前腦區(qū)域的谷氨酸能神經(jīng)元在介導清醒狀態(tài)下睡眠壓力的積累中所扮演的重要角色，為進一步研究睡眠穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)機制奠定了堅實的基礎。 

　　該項研究由博士研究生彭婉玲、宋鹍在中科院腦智卓越中心徐敏研究員的指導下完成，研究的合作者為北京大學李毓龍研究員、武照伐博士和上海交通大學醫(yī)學院張思宇研究員。本項目得到了中科院、科技部、基金委、上海市科委、北京市科委、廣東省科委的資助。 

　　圖注：腺苷快速釋放和睡眠穩(wěn)態(tài)的神經(jīng)調(diào)控。（A）使用GCaMP和GRAB_Ado同時記錄神經(jīng)活動和腺苷釋放，揭示了睡眠-覺醒周期中小鼠基底前腦區(qū)神經(jīng)活動依賴的快速腺苷釋放。（B）光遺傳學激活基底前腦區(qū)谷氨酸能神經(jīng)元引起細胞外腺苷的大幅度增加。（C）特異損傷基底前腦區(qū)谷氨酸能神經(jīng)元可降低胞外腺苷水平，并明顯增加小鼠的清醒時間。