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核苷作為生物大分子核酸的單體，在生物體內(nèi)參與多種生物過程。核苷類似物（NAs）是天然核苷的模擬物，已被廣泛用作化學(xué)生物學(xué)工具，且作為抗腫瘤藥物和小分子抗病毒藥物用于多種疾病治療。因此，快速獲得結(jié)構(gòu)多樣化的核苷將有利于新型抗腫瘤及抗病毒藥物的開發(fā)。通常，對(duì)核苷的改造包括糖環(huán)（尤其是2′-和4′-位）的修飾以及堿基的替換，此外，較天然的D-型核苷而言，L-型核苷具有更強(qiáng)的代謝穩(wěn)定性，已被用于艾滋病的治療。但是，合成不同的NA需要使用不同的起始原料，且NA的手性高度依賴糖的手性池。此外，合成非天然核苷的步驟通常十分繁瑣，例如，合成具有抗HIV-1活性的MK-8591需要16步。因此，亟需開發(fā)一種簡(jiǎn)潔、通用、高效的NA合成方法以促進(jìn)相關(guān)學(xué)科的研究。最近，加拿大西蒙弗雷澤大學(xué)的Robert Britton教授開發(fā)了一條NA的新型合成路線，從非手性的原料出發(fā)，使用廉價(jià)的脯氨酸作為催化劑，僅需數(shù)步即可實(shí)現(xiàn)多種NA的百克規(guī)模合成（Fig.1），兼具創(chuàng)新性和實(shí)用性。相關(guān)成果發(fā)表在Science（DOI: 10.1126/science.abb3231）上。

(圖片來源：Science)

在推測(cè)的生物合成途徑中，核苷的核糖母環(huán)是由堿基烯胺與甘油醛的縮合反應(yīng)生成的，據(jù)此作者設(shè)計(jì)了含不穩(wěn)定N,F-縮醛結(jié)構(gòu)的13作為生源合成途徑中間體的等價(jià)物，13可以通過分子內(nèi)氟取代環(huán)化反應(yīng)環(huán)合生成核苷，而13可以通過立體選擇性的交叉Aldol反應(yīng)由酮8和醛14得到（Fig.2a）。為了驗(yàn)證想法，作者首先嘗試了DMF中α-吡唑醛15的氟化反應(yīng)，在脯氨酸和NFSI的作用下，反應(yīng)生成了單一產(chǎn)物氟代醛，隨后向其中加入酮8的乙腈溶液即可以1.4：1的dr值得到化合物16a和16b（Fig.2b）。這兩個(gè)化合物無法相互轉(zhuǎn)化，表明α-吡唑-α-氟化醛無法進(jìn)行動(dòng)力學(xué)拆分，或脯氨酸催化縮合反應(yīng)時(shí)生成兩種構(gòu)型時(shí)的過渡態(tài)能量類似。隨后，經(jīng)過羰基還原以及酸性或堿性條件下的環(huán)化反應(yīng)即可得到β-核苷，值得一提的是，在堿性條件下的環(huán)化反應(yīng)中，堿的量對(duì)產(chǎn)物的構(gòu)型有重要影響，加入10當(dāng)量氫氧化鈉時(shí)，產(chǎn)物為單一構(gòu)型。為了驗(yàn)證環(huán)化的機(jī)理，作者在羰基還原后分離了兩種異構(gòu)體并分別對(duì)其進(jìn)行了環(huán)化反應(yīng)（Fig.2c）。作者發(fā)現(xiàn)syn-和anti-構(gòu)型的底物在堿性條件下會(huì)分別生成β-和α-構(gòu)型的核苷，但在該反應(yīng)條件下α-構(gòu)型核苷會(huì)異構(gòu)化為更穩(wěn)定的β-產(chǎn)物。

(圖片來源：Science)

為驗(yàn)證反應(yīng)的通用性，作者合成了一系列α-雜環(huán)醛以合成NAs（Fig.3），以NFSI或Selectfluor為氟源，經(jīng)一鍋法氟化-Aldol反應(yīng)后，作者得到多種砌塊并對(duì)其進(jìn)行酸性或堿性條件下的氟取代環(huán)化反應(yīng)。該過程中，多種核苷堿基，包括尿嘧啶、胸腺嘧啶、三唑、吡唑、腺嘌呤、2,6-二氯嘌呤都對(duì)反應(yīng)兼容。通常，最優(yōu)的Lewis酸是三氟甲磺酸鈧或三氯化銦。吡唑和尿嘧啶核苷的合成需要在堿性條件下進(jìn)行。核苷28、29、32、33的光學(xué)純度與其環(huán)化前的前體光學(xué)純度相似。三氟甲基尿嘧啶29和氯碘嘌呤32-33的環(huán)化是在酸性條件下進(jìn)行的，然而，只有anti-構(gòu)型的底物發(fā)生環(huán)化生成29且產(chǎn)物不會(huì)發(fā)生異構(gòu)化，而syn-和anti-的底物均會(huì)環(huán)化生成32和33。值得一提的是，該反應(yīng)可以以大于10 g規(guī)模合成多種核苷并適用于非天然L-核苷的合成。此外，反應(yīng)產(chǎn)物不經(jīng)酸性水溶液后處理時(shí)可以得到3′-，5′-位保護(hù)的核苷，為其2′-位進(jìn)一步衍生化提供了機(jī)會(huì)，作者因此合成了一系列2′-修飾核苷。

(圖片來源：Science)

利用有機(jī)金屬試劑對(duì)41的羰基在-78 oC下進(jìn)行加成后再進(jìn)行環(huán)化可以生成4′-取代核苷（Fig.4A），二氯甲烷是最優(yōu)的溶劑，產(chǎn)物以Re-面加成產(chǎn)物為主，其中，42a在加熱至室溫后自發(fā)環(huán)化生成β-產(chǎn)物，而42b在氯化銨水溶液淬滅后在三氯化銦促進(jìn)下可以發(fā)生環(huán)化生成α-核苷。多種有機(jī)金屬試劑適用于該反應(yīng)，目前，加成反應(yīng)的立體選擇性主要是底物控制的，但其也為核苷的快速衍生化提供了機(jī)會(huì)。值得一提的是，在酸性條件下，環(huán)化反應(yīng)有時(shí)會(huì)生成保護(hù)基遷移的產(chǎn)物。在此基礎(chǔ)上，為了驗(yàn)證該過程的實(shí)用性，作者進(jìn)行了HCV NS5B抑制劑MK-3682前體的數(shù)百克規(guī)模合成，以500 g尿嘧啶為原料，作者得到了380 g底物55并以優(yōu)異的收率完成環(huán)化。此外，作者分別通過還原胺化處理底物59中的羰基和對(duì)61中2′-位羥基經(jīng)Barton-McCombie脫氧反應(yīng)脫氧得到了氨基核苷60和2′-脫氧核苷62，進(jìn)一步證明了該方法的靈活性。

最后，作者進(jìn)行了鎖核酸（LNA）的合成，該類化合物2′-位與5′-位的醚鍵進(jìn)一步增加了底物的代謝穩(wěn)定性。通過對(duì)格氏試劑的量進(jìn)行簡(jiǎn)單優(yōu)化，作者以接近1：1的dr值得到了63與64，其中，63在堿性條件下發(fā)生環(huán)化，僅以4步合成了此前需23步合成的LNA骨架；而64也經(jīng)三步反應(yīng)生成具有炔基的LNA骨架，其中炔基可進(jìn)一步通過Click反應(yīng)或Sonogashira反應(yīng)進(jìn)行衍生化。

(圖片來源：Science)

總結(jié)：核苷類似物庫是藥物化學(xué)和化學(xué)生物學(xué)研究的有力武器，加拿大西蒙弗雷澤大學(xué)的Robert Britton教授開發(fā)的核苷類似物的快速合成方法僅使用廉價(jià)易得的非手性原料和脯氨酸催化劑，數(shù)百克的制備規(guī)模證明了該方法能夠用于工業(yè)生產(chǎn)，靈活的使用方式使結(jié)構(gòu)多樣化的核苷類似物的快速制備成為可能。該方法定將會(huì)在核苷的化學(xué)合成中占據(jù)一席之地，極大地促進(jìn)核酸的化學(xué)生物學(xué)和藥物化學(xué)研究。

撰稿人：H.D.