九九久久精品免费观看,蜜臀av午夜福利在线,后入内射无码人妻一区,六月婷婷精品视频在线观看,一区二区三区婷婷中文字幕,51精品免费视频国产专区,JIZZJIZZ国产,国产极品女主播国产区,亚洲一区二区三区国产精品 ,免费一看一级毛片

近日，國際著名期刊Angewandte Chemie International Edition（《德國應(yīng)用化學(xué)》）在線發(fā)表了由中國科學(xué)院南海海洋研究所張長生研究員團(tuán)隊(duì)和中國海洋大學(xué)朱偉明教授合作的研究論文“Refactoring the Concise Biosynthetic Pathway of Cyanogramide Unveils Spirooxindole Formation Catalyzed by a P450 Enzyme”，揭示了海洋放線菌來源生物堿cyanogramide生物合成途徑的重組激活和P450氧化酶催化形成氧化吲哚螺環(huán)的新機(jī)制。 

　　生物堿cyanogramide（1）分離自海洋來源稀有放線菌Actinoalloteichus cyanogriseus WH1-2216-6，含有罕見的氧化吲哚螺[3,4]吡咯[1,2-c]并咪唑結(jié)構(gòu)，可有效逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞株耐藥性，如阿霉素（adriamycin）抗性細(xì)胞株K562/A02，MCF-7/Adr和長春新堿（vincristine）抗性細(xì)胞株KB/VCR。野生菌株中1的產(chǎn)量極低，限制了對其進(jìn)行更廣泛的生物活性評估和深入研發(fā)。微生物次級代謝產(chǎn)物生物合成研究是發(fā)現(xiàn)新穎合成機(jī)制、提高產(chǎn)量和增加結(jié)構(gòu)多樣性的有效途徑。研究人員通過合成生物學(xué)技術(shù)手段，在異源宿主Streptomyces coelicolor YF11中重構(gòu)了1的生物合成基因簇，成功實(shí)現(xiàn)了1的異源表達(dá)，與野生型相比，1的產(chǎn)量顯著提高。同時，從異源表達(dá)菌中分離鑒定了9個結(jié)構(gòu)類似物，包括5個新化合物cyanogramide B-D（4-6），marinacarbolines E-F（3，8）。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，化合物4為外消旋體，化合物5、6和1是對映異構(gòu)體混合物，比例分別是5a/5b為4:1，6a/6b為5:1，1a/1b為8:1，其中，6a的絕對構(gòu)型通過單晶衍射確定為12S。經(jīng)過系統(tǒng)的基因缺失、次級代謝中間體分離鑒定和前體喂養(yǎng)實(shí)驗(yàn)，闡明了cyanogramide的生物合成途徑（圖1）。 

　　氧化吲哚螺環(huán)結(jié)構(gòu)單元在天然產(chǎn)物中廣泛存在，是活性化合物中重要的藥效基團(tuán)，但其生物合成機(jī)制僅在真菌中有過報(bào)道。目前已報(bào)道的氧化吲哚螺環(huán)催化機(jī)制有兩種，一類是通過環(huán)氧中間體，經(jīng)半頻哪醇重排反應(yīng)產(chǎn)成，由黃素蛋白催化；一類是通過自由基產(chǎn)生，由P450氧化酶催化。研究人員發(fā)現(xiàn)，與真菌450氧化酶通過自由基機(jī)制生成氧化吲哚螺環(huán)不同，化合物1中的氧化吲哚螺環(huán)是由P450通過碳正離子介導(dǎo)的半頻哪醇重排（semipinacol-type rearrangement）反應(yīng)形成（圖2）。這個新機(jī)制的發(fā)現(xiàn)拓展了P450氧化酶催化功能的認(rèn)知。 

　　中國科學(xué)院南海海洋研究所朱義廣研究員和張慶波副研究員為論文共同第一作者，研究工作得到了青島海洋科學(xué)與技術(shù)試點(diǎn)國家實(shí)驗(yàn)室開放課題、國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目、國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目和中國科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)等項(xiàng)目的資助。 

　　相關(guān)論文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202004978 

圖1. Cyanogramide生物合成基因簇和推導(dǎo)的生物合成途徑

圖2. 推導(dǎo)的CyaH催化氧化吲哚螺環(huán)形成機(jī)理