九九久久精品免费观看,蜜臀av午夜福利在线,后入内射无码人妻一区,六月婷婷精品视频在线观看,一区二区三区婷婷中文字幕,51精品免费视频国产专区,JIZZJIZZ国产,国产极品女主播国产区,亚洲一区二区三区国产精品 ,免费一看一级毛片

歡迎來到-化學加-六摩爾!客服熱線:186-7688-2001

北京大學楊震教授團隊JACS梅開二度:兩種天然產物的首次不對稱全合成

來源:化學加編輯部   詩路化語   2020-06-01
導讀:近期,北京大學楊震教授團隊不到一月內接連在JACS上發(fā)表高水平文章,分別以15步總產率3.8%首次實現(xiàn)了角三奎烷類天然產物(+)-Waihoensene的不對稱全合成,文章DOI: 10.1021/jacs.0c02143;以22步總產率2.2%完成了含螺環(huán)天然產物(-)-Spirochensilide A的首次不對稱全合成,文章DOI: 10.1021/jacs.0c02522。

(+)-Waihoensene的不對稱全合成

(+)-Waihoensene(1)包含一個高度擁擠的順式稠合四環(huán)母核,含有六個連續(xù)的手性中心,其中四個為連續(xù)的全碳季碳原子(C3a,C5a,C9a和C11a),1的全合成極具挑戰(zhàn)性。2017年,Lee等人以串聯(lián)的[2+3]環(huán)加成反應為關鍵步驟,總共18步首次合成了(±)-Waihoensene(圖1a)。

北大楊震教授團隊JACS梅開二度:兩種天然產物的首次不對稱全合成


▲圖1. (+)-Waihoensene (1)的全合成(圖片來源:J. Am. Chem. Soc.)

楊震教授團隊的合成思路如下:如圖1b所示,通過Cu-催化烯酮C的不對稱共軛加成,在二炔D的C5a處引入第一個季碳手性中心。通過二炔D的Conia-ene型反應和烯炔E的分子內Pauson-Khand反應序列,非對映選擇性地構建角三奎烷F核心中C9a和C3a的季碳手性中心。中間體G中C11a處的季碳手性中心可以通過銅介導的共軛加成反應來構建,而(+)-Waihoensene(1)的不對稱全合成可以通過G中C9-C15雙鍵的非對映選擇性飽和來完成。

全合成路線如下(圖2):烯酮2與格氏試劑反應,得到3,然后用Alexadis的方法,在3中安裝C5a手性中心,總產率61%。烯酮4經由Sakurai反應烯丙基化,隨后烯烴5臭氧分解,以兩步58%的產率得到醛6。醛6與Ohira-Bestmann試劑反應并原位脫去TMS,以72%的產率得到手性二炔7

北大楊震教授團隊JACS梅開二度:兩種天然產物的首次不對稱全合成


圖2. 二炔7的不對稱合成(圖片來源:J. Am. Chem. Soc.)

接下來,是對于帶有四個連續(xù)季碳手性中心的二酮10的合成(圖3)。用催化量的tBuOK處理7,通過Conia-ene型環(huán)化以單一非對映體的形式和83%的產率得到8。8在N2O存在下在二氯乙烷中于80 °C反應20 h,可以93%的ee和59%的產率發(fā)生Pauson-Khand(PK)反應獲得9。烯酮9的結構通過單晶予以確證。最后,Ni-催化9的甲基化反應以單一非對映異構體的形式和81%的收率得到二酮10。由于其較小的位阻,10中的C2酮基團用其相應縮酮形式選擇性保護,在催化量的TsOH存在下用2-乙基-2-甲基-1,3-二氧戊環(huán)處理10,以91%的產率得到11,然后進行Wittig反應,再脫縮酮化生成酮,兩步獲得12(產率69%)。

北大楊震教授團隊JACS梅開二度:兩種天然產物的首次不對稱全合成


圖3. (+)-Waihoensene (1)的全合成(圖片來源:J. Am. Chem. Soc.)

作者首先應用Shenvi開發(fā)的方法,在PhSiH3和TBHP存在下用催化劑Mn(dpm)3處理12,以67%的收率獲得了13,為主要異構體,其非對映異構體的產率為10%。然后,作者嘗試了Baran的條件,在PhSiH3存在下,用Fe(acac)3作為催化劑,可作為單一的非對映異構體,以75%的收率獲得化合物13。

為了完成(+)-Waihoensene的全合成,作者采用了Lee的方案來安裝最后的甲基。用LiHMDS處理酮13,所得的烯醇化物與碘甲烷反應,以90%的收率得到14。在回流的甲苯中用膦葉立德進一步處理14,以100 mg的規(guī)模和90%的產率獲得產物1。合成的Waihoensene(1)的NMR譜和比旋光值與文獻中的報道的數(shù)據完全吻合,首次確定了(+)-Waihoensene(1)的絕對立體化學。

(-)-Spirochensilide A的不對稱全合成

Spirochensilide A(1)是含有螺環(huán)核心、結構新穎的具有重要生物學意義的天然產物,于2015年由蘭州大學高坤教授團隊從中國特有植物秦嶺冷杉中分離得到。在生物學上,1對NO的產生有中等的抑制作用,在濃度為12.5 μg/mL時抑制率為30%,表明1可作為炎癥性疾病研究的有用探針。

北大楊震教授團隊JACS梅開二度:兩種天然產物的首次不對稱全合成


圖4. Spirochensilide A(1)的逆合成分析(圖片來源:J. Am. Chem. Soc.)

楊震教授團隊的逆合成分析如圖4所示,1中的螺環(huán)縮酮結構可由呋喃化合物A通過分子內氧化環(huán)化得到,A可由酮B和呋喃乙醛C以Aldol反應為關鍵步驟構建。為了在中間體B中構建一個帶有全碳季碳手性中心的環(huán)戊烯酮,作者打算利用烯炔D的PK反應構建。烯炔D源自醛E,在C8和C10處有一對相鄰的季碳手性中心,它可由環(huán)氧化物F通過半頻哪醇重排衍生而來。F可以由烯基鹵代物G通過順序的Pd-催化的Sonogashira反應和環(huán)氧化制備,而G可以通過功能化的多烯H的仿生環(huán)化反應制備。

北大楊震教授團隊JACS梅開二度:兩種天然產物的首次不對稱全合成


圖5. 烯炔8的合成(圖片來源:J. Am. Chem. Soc.)

全合成路線如下(圖5):化合物2經Lewis酸誘導的環(huán)化可以得到在C3、C5和C10處具有三個手性中心的鹵化十氫萘3。選擇性是通過仿生環(huán)氧引發(fā)的陽離子環(huán)化和親核溴化反應經類椅式過渡態(tài)獲得的。該反應產率為90%,并可以50克規(guī)模進行?;衔?span style="-webkit-tap-highlight-color: transparent; box-sizing: border-box; font-weight: 700; margin: 0px; padding: 0px; border: 0px;">3經常規(guī)的Sonogashira反應和TBS保護,以兩步88%的收率得到炔化合物4,然后用mCPBA環(huán)氧化,生成的環(huán)氧化物在BF3·Et2O(0.05當量)條件下經半頻哪醇重排,以單一非對映異構體得到醛6,收率65%。6與格氏試劑7在CeCl3的存在下反應,然后進行TBS保護,以76%的總收率得到烯炔化合物8。

北大楊震教授團隊JACS梅開二度:兩種天然產物的首次不對稱全合成


圖6. 烯炔8的PK反應(圖片來源:J. Am. Chem. Soc.)

作者嘗試了多種條件下的PK反應,均未觀察到所需的產物9。這可能是由于烯炔8的低反應性及其空間位阻剛性所致。作者又制備了氯代乙炔10,但是,在不同的優(yōu)化條件下,分別獲得1112,產率為33%或67%,其結構由單晶予以確證。

2005年,F(xiàn)ox等人報道了一種基于環(huán)丙烯的PK反應用于立體選擇性合成結構多樣的基于環(huán)丙烷的環(huán)戊烯酮。作者也考慮到環(huán)丙烯的固有張力可以增加其在PK反應中的反應性,由于三元環(huán)可以在溫和的條件下斷開,因此作者又嘗試了安裝CD環(huán)系的替代途徑。

北大楊震教授團隊JACS梅開二度:兩種天然產物的首次不對稱全合成


圖7. 15a和15b的合成(圖片來源:J. Am. Chem. Soc.)

為此,作者開發(fā)了一種非對映選擇性合成烯炔14的方法,醛6與鋰試劑13在-98 oC和CeCl3存在下反應,生成的仲醇被保護為TES醚,然后脫除炔上TMS,兩步以73%的總收率得到14(圖7)。作者發(fā)現(xiàn)當使用W(CO)3(MeCN)3作催化劑,能以30%的產率分離得到15a,同時得到其非對映異構體15b,收率30%。其他催化劑,例如Ni(COD)2/bipy或Mo(CO)3(DMF)3也可得到15a15b,但主要得到了15b。

起初,作者試圖通過用SmI2或nBu3SnH處理15a,進行還原性環(huán)丙烷開環(huán)。但是,在這些反應條件下,15a通過16a轉化為16,可能是因為15a中雙鍵軌道與其羰基重疊比與其環(huán)丙烷軌道重合要好。對15a進行選擇性去除其TMS,生成的環(huán)丙烷參與Pd/C催化的區(qū)域選擇性加氫反應,得到酮17。17 經Li/NH3介導的區(qū)域選擇性還原開環(huán)反應,隨后用二氯乙烷(DCE)非質子淬滅得到18,具有所需C13手性中心和反式并環(huán)CD環(huán),三步收率76%。

北大楊震教授團隊JACS梅開二度:兩種天然產物的首次不對稱全合成


▲圖8. Spirochensilide A(1)的全合成(圖片來源:J. Am. Chem. Soc.)

為了區(qū)域選擇性地在C17- C20之間安裝反式雙鍵,18與nBu2BOTf/DIPEA反應,生成的烯醇式與TBS穩(wěn)定的呋喃基乙醛19經Aldol反應得到20,為單一異構體,收率97%。優(yōu)異的非對映選擇性歸因于椅式過渡態(tài)TS-A的形成,20的結構由其酯的X-射線晶體學分析證實。因此,20與2-氟-1-甲基吡啶的對甲苯磺酸鹽進一步反應,然后中性Al2O3介導的順式消除以75%的產率得到了烯酮21。21中的反式C17-C20雙鍵通過2D-NMR分析予以證實。

為了非對映選擇性地在23中生成烯丙醇,烯酮21經 Me2CuLi的1,4-加成,并將生成的酮甲基化(MeI/KH),得到帶有所需C17和C20手性中心的酮22。用LDA進一步處理22,然后與PhSeCl生成硒化物,再將其用m-CPBA選擇性氧化并用DIBAL還原,可得到23,三步總產率66%。

為了完成全合成,23首先被單線態(tài)氧氧化,然后將生成的4-氧-2-烯酸中間體在MeCN中用ClCH2CO2H處理得到24,收率88%。用TBAF·3H2O選擇性脫除硅保護基,然后DMP氧化新產生的仲醇可得到C9-酮,最后用HF脫TBS保護基,以三步87%的總產率得到目標產物1。合成的Spirochensilide A(1)的結構通過單晶予以證實,其NMR和旋光數(shù)據與文獻報道的一致。在第一輪合成中,作者得到了超過150毫克的1。

總結

北京大學楊震教授團隊以15步總產率3.8%,首次實現(xiàn)了(+)-waihoensene (1)的不對稱全合成。其關鍵步驟包括:Fe(acac)3/PhSiH3介導的分子內HAT反應,以及通過1)Cu-催化的不對稱共軛加成;2)Conia-ene型反應;3)Co-介導的分子內PK反應;4)Ni-催化的烷基化對具有四個連續(xù)季碳手性中心角三奎烷核的對映選擇性構建。

另外,作者以22步總產率2.2%完成了含螺環(huán)天然產物(-)-Spirochensilide A的首次不對稱全合成,其關鍵步驟包括:1)環(huán)氧化物2經半頻哪醇重排立體選擇性地產生手性醛6; 2)鎢介導的基于環(huán)丙烯的PK反應形成15a;3)單線態(tài)氧介導的糠醇23的氧化環(huán)化形成螺環(huán)縮酮結構。

撰稿人:詩路化語


聲明:化學加刊發(fā)或者轉載此文只是出于傳遞、分享更多信息之目的,并不意味認同其觀點或證實其描述。若有來源標注錯誤或侵犯了您的合法權益,請作者持權屬證明與本網聯(lián)系,我們將及時更正、刪除,謝謝。 電話:18676881059,郵箱:gongjian@m.yqxsz.com

最新精品国偷自产在线婷婷| 亚洲天堂男人影院| 狠狠色丁香婷婷综合尤物| 天天亚洲综合| 国产精品无遮挡猛进猛出| 亚洲人色婷婷成人网站在线观看| 欧美国产亚洲日韩在线二区| 国产熟女肥臀精品国产馆乱| 日韩一区国产二区欧美三区 | 久久一日本综合色鬼综合色 | 午夜无码区在线观看亚洲| 久久精品一区二区三区四区| 亚洲情综合五月天| 在线播放亚洲人成电影| 国产精品免费一区二区三区四区| 国产剧情麻豆一区二区三区亚洲| 精品熟女少妇av久久免费| 欧洲女人牲交视频免费| 在线免费观看亚洲天堂av| 亚洲精品视频免费| 风韵丰满妇啪啪区老老熟女杏吧| 岛国中文字幕一区二区| 亚洲一区二区成人在线视频| 亚洲成人精品在线| 日本中文字幕久久网站| 影音先锋中文字幕人妻| 亚洲日本中文字幕乱码在线电影 | 天堂av在线免费播放| 国产精品久久久久久无毒不卡| 国产成人久久777777| 中文字幕aav| 国产农村妇女精品一二区| 狠狠色丁香婷婷综合尤物| 国产95在线 | 欧美| 无码国产精品色午夜| 国产一区二区日韩经典| 欧洲亚洲精品久久久久| 久久综合亚洲色一区二区三区| 3p国产对白刺激在线视频| 《两个人hd高清在线观看》| 日本少妇毛茸茸高潮|