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活性天然產(chǎn)物在合成化學(xué)發(fā)展、生物醫(yī)學(xué)研究與創(chuàng)新藥物發(fā)現(xiàn)中一直扮演著重要角色。過(guò)去三十年中，接近50%的新上市創(chuàng)新藥物來(lái)源于天然產(chǎn)物或其衍生物。天然產(chǎn)物的衍生化對(duì)構(gòu)效關(guān)系研究和藥物活性?xún)?yōu)化至關(guān)重要，而直接通過(guò)選擇性的官能團(tuán)化對(duì)天然產(chǎn)物進(jìn)行后期衍生改造無(wú)疑是最經(jīng)濟(jì)高效的方法。此外，對(duì)于天然產(chǎn)物的后期衍生化也有助于快速、有效地構(gòu)造出化學(xué)探針，幫助開(kāi)展化學(xué)生物學(xué)研究，揭示新的生物靶點(diǎn)和作用機(jī)制。 

近年來(lái)，隨著有機(jī)合成方法學(xué)與生物酶催化技術(shù)的蓬勃發(fā)展，涌現(xiàn)出很多在復(fù)雜底物上進(jìn)行選擇性官能團(tuán)化的方法。這些方法極大地促進(jìn)了天然產(chǎn)物“后期多樣化衍生策略” (late-stage diversification)的發(fā)展?；谠谔烊划a(chǎn)物后期多樣化衍生方面的出色工作，近期北京大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院雷曉光課題組在美國(guó)化學(xué)會(huì)旗艦期刊《ACS Central Science》上發(fā)表了兩篇背靠背文章，詳細(xì)闡述了“后期多樣化衍生策略”在天然產(chǎn)物合成與創(chuàng)新藥物研發(fā)中的應(yīng)用。

在第一篇以“Chrysomycin A Derivatives for the Treatment of Multidrug Resistant Tuberculosis”為標(biāo)題的研究論文中（DOI：10.1021/acscentsci.0c00122），雷曉光課題組首先利用有效的“連續(xù)碳-氫鍵活化策略”（sequential C-H functionalizations）實(shí)現(xiàn)了一類(lèi)結(jié)構(gòu)新穎、獨(dú)特的碳-芳基糖苷類(lèi)天然產(chǎn)物chrysomycin A、polycarcin V和gilvocarcin V的高效全合成（圖一）。整個(gè)合成路線簡(jiǎn)潔、高效，只利用了10步化學(xué)轉(zhuǎn)化就實(shí)現(xiàn)了三個(gè)復(fù)雜天然產(chǎn)物分子的“克級(jí)”全合成，比起之前其他課題組所報(bào)道的合成路線（18-30步），在合成效率上有了非常大的提高。

圖一：天然產(chǎn)物chrysomycin A、polycarcin V和gilvocarcin V的高效全合成

在全合成基礎(chǔ)之上，雷曉光課題組進(jìn)一步利用“后期多樣化衍生策略”，對(duì)天然產(chǎn)物進(jìn)行了大量的結(jié)構(gòu)優(yōu)化、改造。利用多種不同的直接官能團(tuán)化合成方法，包括美國(guó)Scripps研究所余金權(quán)教授課題組所開(kāi)發(fā)出的“間位選擇性碳-氫鍵活化策略”（Wang, P. et al，J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 9269），成功地制備了33個(gè)結(jié)構(gòu)新穎的天然產(chǎn)物衍生物（圖二）。通過(guò)進(jìn)一步與華東理工大學(xué)的張立新教授課題組合作，研究者發(fā)現(xiàn)該類(lèi)天然產(chǎn)物及其衍生物具有很好的抗結(jié)核桿菌的活性。

圖二：利用天然產(chǎn)物“后期多樣化衍生策略”制備多個(gè)天然產(chǎn)物衍生物

肺結(jié)核病已經(jīng)成為目前全球每年致死人數(shù)排名第一的傳染性疾病，每年會(huì)導(dǎo)致大約1000萬(wàn)人的新增感染病例以及180萬(wàn)人的死亡病例。此外，多藥耐藥性和極端耐藥性結(jié)核桿菌的出現(xiàn)，為結(jié)核病的治療帶來(lái)了更加嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。在過(guò)去的40年中，只有兩個(gè)治療多藥耐藥性結(jié)核病的創(chuàng)新藥物被開(kāi)發(fā)出來(lái)。但是，考慮到臨床試驗(yàn)的高消耗率，開(kāi)發(fā)更為有效、且具有新的生物作用機(jī)制的抗結(jié)核藥物，以克服目前廣泛產(chǎn)生的耐藥性是全球的迫切需求。

在此研究中，雷曉光課題組與合作者發(fā)現(xiàn)天然產(chǎn)物chrysomycin A （1）對(duì)于野生型和多個(gè)臨床分離的多藥耐藥結(jié)核桿菌細(xì)胞株都具有良好的抑制活性（MIC=0.4 ?g/mL）。進(jìn)一步對(duì)新合成的、結(jié)構(gòu)新穎的天然產(chǎn)物衍生物的活性測(cè)試發(fā)現(xiàn)，衍生物(+)-64的活性比起原始天然產(chǎn)物有5倍的提高（MIC=0.08 ?g/mL）。令人興奮的是，該類(lèi)天然產(chǎn)物和衍生物在不同細(xì)胞株上都沒(méi)有展示出明顯的耐藥性，暗示著這類(lèi)天然產(chǎn)物很有可能是具有全新的生物作用機(jī)制（圖三）。目前，雷曉光課題組正在進(jìn)一步開(kāi)展后繼的化學(xué)生物學(xué)研究，希望可以發(fā)現(xiàn)該類(lèi)天然產(chǎn)物的生物靶點(diǎn)并詳細(xì)闡明抗菌的分子機(jī)制。同時(shí)，雷曉光課題組也在積極地推進(jìn)基于該類(lèi)天然產(chǎn)物的后期創(chuàng)新藥物開(kāi)發(fā)。

 圖三：發(fā)現(xiàn)多個(gè)抗耐藥結(jié)核桿菌的候選藥物分子

在該文章中，雷曉光課題組博士生吳凡和已經(jīng)畢業(yè)的張靜博士，以及中科院微生物所的宋福行研究員為文章共同第一作者，雷曉光教授為通訊作者。此外，華東理工大學(xué)的張立新教授科研團(tuán)隊(duì)，美國(guó)Scripps研究所的余金權(quán)教授，以及雷曉光課題組博士生王三山也為該工作做出了重要貢獻(xiàn)。該工作主要得到科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金、北京市卓越青年科學(xué)家項(xiàng)目，以及北大清華生命科學(xué)聯(lián)合研究中心的資助。

在第二篇以“Late-Stage Diversification of Natural Products”為標(biāo)題的展望型綜述（Outlook）中（DOI：10.1021/acscentsci.9b00916），雷曉光課題組應(yīng)邀撰寫(xiě)文章，詳細(xì)總結(jié)了天然產(chǎn)物后期多樣化衍生的發(fā)展歷史并同時(shí)展望了未來(lái)的應(yīng)用前景。該綜述強(qiáng)調(diào)該策略在合成方法學(xué)的發(fā)展、藥物先導(dǎo)化合物的優(yōu)化、生物靶標(biāo)的鑒定、蛋白-蛋白相互作用的調(diào)控、以及天然產(chǎn)物生物合成途徑探索等方面的重要作用。文章同時(shí)指出天然產(chǎn)物后期多樣化衍生策略的廣泛應(yīng)用仍然受制于目前合成方法在選擇性等方面所存在的問(wèn)題，仍需要進(jìn)一步的發(fā)展高選擇性的化學(xué)方法和催化劑，其中選擇性C-H鍵活化方法、光催化方法、以及生物催化方法 (biocatalysis) 在這一領(lǐng)域具有巨大的發(fā)展前景（圖四）。為了充分挖掘天然產(chǎn)物后期多樣化衍生的應(yīng)用價(jià)值，各個(gè)領(lǐng)域需加強(qiáng)合作。隨著化學(xué)方法的豐富，天然產(chǎn)物后期多樣化衍生的新機(jī)遇和新應(yīng)用也將不斷涌現(xiàn)。

圖四：不同合成方法在天然產(chǎn)物后期多樣化衍生中的應(yīng)用

在該綜述文章中，雷曉光課題組畢業(yè)博士生洪本科博士為文章第一作者，雷曉光教授為通訊作者。北京大學(xué)化學(xué)院羅佗平教授在文章撰寫(xiě)過(guò)程中給予了重要幫助。該工作也得到國(guó)家自然科學(xué)基金、科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、北京市卓越青年科學(xué)家項(xiàng)目、以及北大-清華生命聯(lián)合中心的資助。

以上兩篇文章將在2020年5月出版的《ACS Central Science》期刊上作為封面文章一起發(fā)表。

文章鏈接：

1. https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acscentsci.0c00122

2. https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acscentsci.9b00916