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活性天然產(chǎn)物在合成化學發(fā)展、生物醫(yī)學研究與創(chuàng)新藥物發(fā)現(xiàn)中一直扮演著重要角色。過去三十年中，接近50%的新上市創(chuàng)新藥物來源于天然產(chǎn)物或其衍生物。天然產(chǎn)物的衍生化對構效關系研究和藥物活性優(yōu)化至關重要，而直接通過選擇性的官能團化對天然產(chǎn)物進行后期衍生改造無疑是最經(jīng)濟高效的方法。此外，對于天然產(chǎn)物的后期衍生化也有助于快速、有效地構造出化學探針，幫助開展化學生物學研究，揭示新的生物靶點和作用機制。 

近年來，隨著有機合成方法學與生物酶催化技術的蓬勃發(fā)展，涌現(xiàn)出很多在復雜底物上進行選擇性官能團化的方法。這些方法極大地促進了天然產(chǎn)物“后期多樣化衍生策略” (late-stage diversification)的發(fā)展?；谠谔烊划a(chǎn)物后期多樣化衍生方面的出色工作，近期北京大學化學與分子工程學院雷曉光課題組在美國化學會旗艦期刊《ACS Central Science》上發(fā)表了兩篇背靠背文章，詳細闡述了“后期多樣化衍生策略”在天然產(chǎn)物合成與創(chuàng)新藥物研發(fā)中的應用。

在第一篇以“Chrysomycin A Derivatives for the Treatment of Multidrug Resistant Tuberculosis”為標題的研究論文中（DOI：10.1021/acscentsci.0c00122），雷曉光課題組首先利用有效的“連續(xù)碳-氫鍵活化策略”（sequential C-H functionalizations）實現(xiàn)了一類結構新穎、獨特的碳-芳基糖苷類天然產(chǎn)物chrysomycin A、polycarcin V和gilvocarcin V的高效全合成（圖一）。整個合成路線簡潔、高效，只利用了10步化學轉化就實現(xiàn)了三個復雜天然產(chǎn)物分子的“克級”全合成，比起之前其他課題組所報道的合成路線（18-30步），在合成效率上有了非常大的提高。

圖一：天然產(chǎn)物chrysomycin A、polycarcin V和gilvocarcin V的高效全合成

在全合成基礎之上，雷曉光課題組進一步利用“后期多樣化衍生策略”，對天然產(chǎn)物進行了大量的結構優(yōu)化、改造。利用多種不同的直接官能團化合成方法，包括美國Scripps研究所余金權教授課題組所開發(fā)出的“間位選擇性碳-氫鍵活化策略”（Wang, P. et al，J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 9269），成功地制備了33個結構新穎的天然產(chǎn)物衍生物（圖二）。通過進一步與華東理工大學的張立新教授課題組合作，研究者發(fā)現(xiàn)該類天然產(chǎn)物及其衍生物具有很好的抗結核桿菌的活性。

圖二：利用天然產(chǎn)物“后期多樣化衍生策略”制備多個天然產(chǎn)物衍生物

肺結核病已經(jīng)成為目前全球每年致死人數(shù)排名第一的傳染性疾病，每年會導致大約1000萬人的新增感染病例以及180萬人的死亡病例。此外，多藥耐藥性和極端耐藥性結核桿菌的出現(xiàn)，為結核病的治療帶來了更加嚴峻的挑戰(zhàn)。在過去的40年中，只有兩個治療多藥耐藥性結核病的創(chuàng)新藥物被開發(fā)出來。但是，考慮到臨床試驗的高消耗率，開發(fā)更為有效、且具有新的生物作用機制的抗結核藥物，以克服目前廣泛產(chǎn)生的耐藥性是全球的迫切需求。

在此研究中，雷曉光課題組與合作者發(fā)現(xiàn)天然產(chǎn)物chrysomycin A （1）對于野生型和多個臨床分離的多藥耐藥結核桿菌細胞株都具有良好的抑制活性（MIC=0.4 ?g/mL）。進一步對新合成的、結構新穎的天然產(chǎn)物衍生物的活性測試發(fā)現(xiàn)，衍生物(+)-64的活性比起原始天然產(chǎn)物有5倍的提高（MIC=0.08 ?g/mL）。令人興奮的是，該類天然產(chǎn)物和衍生物在不同細胞株上都沒有展示出明顯的耐藥性，暗示著這類天然產(chǎn)物很有可能是具有全新的生物作用機制（圖三）。目前，雷曉光課題組正在進一步開展后繼的化學生物學研究，希望可以發(fā)現(xiàn)該類天然產(chǎn)物的生物靶點并詳細闡明抗菌的分子機制。同時，雷曉光課題組也在積極地推進基于該類天然產(chǎn)物的后期創(chuàng)新藥物開發(fā)。

 圖三：發(fā)現(xiàn)多個抗耐藥結核桿菌的候選藥物分子

在該文章中，雷曉光課題組博士生吳凡和已經(jīng)畢業(yè)的張靜博士，以及中科院微生物所的宋福行研究員為文章共同第一作者，雷曉光教授為通訊作者。此外，華東理工大學的張立新教授科研團隊，美國Scripps研究所的余金權教授，以及雷曉光課題組博士生王三山也為該工作做出了重要貢獻。該工作主要得到科技部重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金、北京市卓越青年科學家項目，以及北大清華生命科學聯(lián)合研究中心的資助。

在第二篇以“Late-Stage Diversification of Natural Products”為標題的展望型綜述（Outlook）中（DOI：10.1021/acscentsci.9b00916），雷曉光課題組應邀撰寫文章，詳細總結了天然產(chǎn)物后期多樣化衍生的發(fā)展歷史并同時展望了未來的應用前景。該綜述強調該策略在合成方法學的發(fā)展、藥物先導化合物的優(yōu)化、生物靶標的鑒定、蛋白-蛋白相互作用的調控、以及天然產(chǎn)物生物合成途徑探索等方面的重要作用。文章同時指出天然產(chǎn)物后期多樣化衍生策略的廣泛應用仍然受制于目前合成方法在選擇性等方面所存在的問題，仍需要進一步的發(fā)展高選擇性的化學方法和催化劑，其中選擇性C-H鍵活化方法、光催化方法、以及生物催化方法 (biocatalysis) 在這一領域具有巨大的發(fā)展前景（圖四）。為了充分挖掘天然產(chǎn)物后期多樣化衍生的應用價值，各個領域需加強合作。隨著化學方法的豐富，天然產(chǎn)物后期多樣化衍生的新機遇和新應用也將不斷涌現(xiàn)。

圖四：不同合成方法在天然產(chǎn)物后期多樣化衍生中的應用

在該綜述文章中，雷曉光課題組畢業(yè)博士生洪本科博士為文章第一作者，雷曉光教授為通訊作者。北京大學化學院羅佗平教授在文章撰寫過程中給予了重要幫助。該工作也得到國家自然科學基金、科技部重點研發(fā)計劃、北京市卓越青年科學家項目、以及北大-清華生命聯(lián)合中心的資助。

以上兩篇文章將在2020年5月出版的《ACS Central Science》期刊上作為封面文章一起發(fā)表。

文章鏈接：

1. https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acscentsci.0c00122

2. https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acscentsci.9b00916