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近日，山東大學劉新泳教授團隊依托山東省中比抗病毒創(chuàng)新藥物合作研究中心、化學生物學教育部重點實驗室等科研平臺，針對抗病毒藥物研究領(lǐng)域的關(guān)鍵科學問題，在科技部、國家自然科學基金國際合作重點項目及面上項目以及山東省重大創(chuàng)新工程等項目的持續(xù)資助下，一方面針對新靶標，發(fā)現(xiàn)新結(jié)構(gòu)和新機制抗病毒先導化合物，為藥物開發(fā)提供戰(zhàn)略儲備；另一方面通過對上市藥物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化，發(fā)現(xiàn)新一代高效抗耐藥性候選藥物。3篇研究成果連續(xù)在藥物化學頂尖期刊《藥物化學雜志》（Journal of Medicinal Chemistry）發(fā)表。另外，劉新泳教授團隊還針對16種致病性病毒的藥物研究現(xiàn)狀撰寫了19篇文章，在《藥學學報》以?？问桨l(fā)表。

基于靶標結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)新型HIV-1衣殼蛋白抑制劑。發(fā)現(xiàn)新靶標新機制抑制劑可從根本上克服現(xiàn)有臨床抗病毒藥物的耐藥性問題。衣殼蛋白（Capsid protein，CA）在HIV-1復(fù)制周期的早期和晚期中多個環(huán)節(jié)均發(fā)揮著重要作用，同時成熟的CA還可以保護內(nèi)部的病毒基因免受外界破壞，因此CA成為抗HIV-1藥物研究的新靶點。

近日，劉新泳教授團隊以HIV-1衣殼蛋白六聚體相鄰亞基蛋白界面為靶標，構(gòu)建基于苯丙氨酸優(yōu)勢片段的化合物庫，經(jīng)體外細胞水平的抗病毒活性篩選（HIV-1_NL4-3/TZM-bl細胞；HIV-1_IIIB、HIV-2_ROD/MT-4細胞）及機制研究發(fā)現(xiàn)了一系列新穎的苯丙氨酸類衣殼蛋白抑制劑。其中，化合物11l抗HIV-1活性最佳（EC₅₀^NL4-3= 90 nM；EC₅₀^IIIB= 0.21 μM）。此外，化合物11l具有顯著的抗HIV-2_ROD活性（EC₅₀= 31 nM），安全性也大幅提高（SI：5768）。SPR實驗表明，11l與CA六聚體具有較高的親和力。進一步的機制實驗表明，在病毒復(fù)制晚期，11l通過干擾HIV-1 CA組裝產(chǎn)生傳染性較小的病毒顆粒來發(fā)揮作用（IC₅₀=8.96 nM）；而在復(fù)制早期，11l通過選擇性結(jié)合到HIV-1 CA起作用（IC₅₀=0.24μM），加速病毒脫殼，使其與逆轉(zhuǎn)錄過程不相容。此外，11l具有良好的人血漿和肝微粒體穩(wěn)定性、大鼠藥代性質(zhì)（口服生物利用度F=23%）和安全性。以上結(jié)果顯示了以HIV-1 CA為靶點的抗艾滋病藥物研發(fā)的前景。

上述研究成果已在線發(fā)表于藥物化學領(lǐng)域國際頂尖期刊Journal of Medicinal Chemistry（J Med Chem. 2020 Apr 16. doi: 10.1021/acs.jmedchem.0c00015.），第一作者為山東大學藥學院在讀博士生孫林，劉新泳教授、展鵬副教授、北卡羅來納大學Kuo-Hsiung Lee教授及德雷克塞爾大學Simon Cocklin教授為本論文的共同通訊作者。目前，該成果已申請多項中國發(fā)明專利。

以HIV逆轉(zhuǎn)錄酶為靶標的抗艾滋病候選藥物的發(fā)現(xiàn)。非核苷類HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NNRTIs）具有高效、低毒等優(yōu)點，是cART療法的重要組成部分。然而該類藥物極易產(chǎn)生耐藥性，因此研發(fā)新一代非核苷類抗艾滋病藥物的研發(fā)刻不容緩。HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶柔性強、存在誘導契合效應(yīng)，給抗耐藥性藥物的合理設(shè)計帶來很大挑戰(zhàn)。

為此，劉新泳教授團隊根據(jù)逆轉(zhuǎn)錄酶結(jié)構(gòu)生物學特征指導結(jié)構(gòu)優(yōu)化，得到化合物24b和9a，對HIV-1野生株和臨床常見突變株均具有納摩爾水平的抑制活性（EC₅₀分別為：3.60 - 21.5 nM；2.05-7.59 nM），優(yōu)于上市藥物依曲韋林。此外，化合物24b的細胞毒性很低（CC₅₀> 155 μM），對HIV-1野生株和突變株均具有很高的選擇性指數(shù)。在hERG鉀通道抑制試驗中，24b對hERG抑制活性大幅降低（IC₅₀> 30 μM），遠遠優(yōu)于同類上市藥物利匹韋林（IC₅₀< 1 μM），心臟安全性大幅提升。表型交叉耐藥性實驗發(fā)現(xiàn)，9a不會導致不同機制抑制劑的交叉抗耐藥性；9a具有良好的大鼠口服生物利用度（F= 37.06%）與安全性（LD₅₀> 2000 mg/kg）。24b和9a是值得開發(fā)的優(yōu)質(zhì)候選藥物，有望作為cART療法的組分與NRTIs聯(lián)手用于艾滋病的治療。

上述研究成果已連續(xù)在Journal of Medicinal Chemistry發(fā)表2篇文章（J Med Chem.2020,63, 1298-1312;J Med Chem.2020 Apr 15. doi: 10.1021/acs.jmedchem.0c00117.），第一作者均為山東大學特別資助類博士后康東偉；山東大學藥學院劉新泳教授、展鵬副教授均為兩篇文章的共通訊作者；羅格斯大學Eddy Arnold教授及比利時魯汶大學Christophe Pannecouque教授分別為兩篇論文的共同通訊作者。

在《藥學學報》發(fā)表抗病毒藥物化學研究進展?？?。在抗病毒藥物先導化合物及候選藥物的研究過程中，劉新泳教授團隊發(fā)展了一系列抗病毒藥物研究共性方法與技術(shù)。疫情當下，本團隊在應(yīng)急藥物研發(fā)的同時，根據(jù)國內(nèi)外抗病毒藥物研究領(lǐng)域的新動向，針對各種不同病毒藥物研究新進展，從藥物化學的視角，分析抗病毒藥物研究的成功經(jīng)驗，探求藥物研發(fā)的內(nèi)在規(guī)律，共撰寫19篇文章，涵蓋冠狀病毒、乙肝病毒、丙肝病毒、流感病毒、埃博拉病毒、呼吸道合胞病毒、腸病毒、西尼羅病毒、登革病毒、腺病毒、寨卡病毒、人巨細胞病毒、皰疹病毒、痘病毒、基孔肯雅病毒、諾如病毒。以《抗病毒藥物化學研究進展?？窞轭}發(fā)表在2020年第4期的《藥學學報》（http://www.yxxb.com.cn:8081/aps/CN/volumn/current.shtml#綜述）。?？l(fā)表后，部分被推薦為優(yōu)秀論文，將由中國知網(wǎng)進行全文翻譯，以中英雙語對照網(wǎng)絡(luò)版的方式在海外宣傳推廣。

相關(guān)鏈接：

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.0c00015

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.9b01769

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.0c00117