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為了實現(xiàn)可持續(xù)的化學轉化，類似于還原的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸酯（NADPH）的結構，二氫喹啉（DHQs）也是H₂的潛在替代物。更為重要的是，1,2-DHQ作為通用的合成子，在生物活性分子、藥物、天然產(chǎn)物等方面有著廣泛的應用。它們可以通過C-H官能團化方便地轉化為復雜的有機結構，并可以實現(xiàn)不對稱烯烴雙官能團化和N-官能團化（Fig. 1a）。

苯的區(qū)域選擇性催化氫化和對雜芳烴的轉移加氫一直以來引起了人們的極大關注，而且在這一思路的指導下，就能直接獲得所需的DHQ。目前，在將喹啉加氫生成四氫喹啉（THQs）反應方面已取得了重要進展（Fig. 1b），但迄今為止尚未發(fā)現(xiàn)直接生成DHQ的相關催化方法。催化獲得1,2-DHQs的困難在于控制化學選擇性和區(qū)域選擇性，因為該反應始終會遭受反應性更大的DHQs過度還原為THQs的困擾。因而將喹啉催化轉化為DHQ極具挑戰(zhàn)性。

該領域的突破是近年來分別使用過渡金屬催化劑或不含金屬的有機催化劑，催化喹啉氫化硅烷化和硼氫化分別生成N-硅烷基化或N-硼化的1,2-DHQ。通過N-脫硅烷基或N-脫硼烷基保護可以作為合成1,2-DHQ的替代途徑，但是，這樣的氮保護/水解策略會遇到官能團相容性和復雜的純化問題，因此發(fā)展一種直接合成1,2-DHQ的方法非常必要。

金屬-配體協(xié)同催化機制是一種實用的策略，通過該策略設計新的催化劑可以進行精確的化學轉化。近日，山東大學王文光課題組和華中科技大學廖榮臻課題組合作報道了在有效的鈷-酰胺配合物的催化下，以H₃N?BH₃作為氫源通過可控的部分加氫將喹啉氫化生成1,2-DHQ（Fig. 1c）。

（圖片來源：Nat. Commun.）

控制實驗表明，鈷配合物催化該反應的進行，如果沒有1則該反應不能發(fā)生。在優(yōu)化條件下，即25 ℃下使用0.5 mol％的1在THF中，作者探索了底物范圍（Fig. 2）。首先，將甲基變成苯基或者溴代基團，可以高收率獲得相應的4-取代基-1,2-DHQ（3b，3c）。其次，種類繁多的喹啉如3-位上取代基團的Cl（2d），Br（2e）， CH₂OH（2f），COOC₂H₅（2g），NHCOCH₃（2j），Bpin（2h），C = CPh（2l）和C≡CPh（2k）均以良好的產(chǎn)率得到了脫芳香化產(chǎn)物（3d-3l）。與酯基不同，?；鶊F在這一過程中也會被氫化，3-乙酰基喹啉（2m）與兩當量的H₃N?BH₃反應可生成相應的羥基化合物（3m），產(chǎn)率為89％。可能是由于空間位阻對1,2-氫化的影響（3n），2-甲基喹啉的還原失敗了。喹啉轉移加氫后生成1,2-DHQ（3o）為固體。 

通常，喹啉的區(qū)域選擇性1,2-還原不受芳基環(huán)上功能基團的電子或空間性質的影響。各種功能化的1,2-DHQ（3p-3ad）在這種溫和的催化條件下均獲得的良好的收率。特別是鹵素取代的喹啉對這一反應體系耐受性很好。雖然基于鈷催化劑并且以H₃N?BH₃作為氫源來氫化炔烴和烯烴已經(jīng)有報道，但是在反應條件下二氫化反應還是選擇性地發(fā)生在N-雜環(huán)的C=N鍵（3k，3l和3v）上。

該反應還可以有效地完成苯并噁唑，苯并噻唑，菲啶和吖啶的氫化反應并且都有極高的收率（3ae-3ah）。大多數(shù)1,2-DHQ可以方便地大規(guī)模合成而且通過X-射線單晶衍射確定了結構（3h，3u和3ag）。

（圖片來源：Nat. Commun.）

DHQ被看作是喹啉加氫生成THQ的關鍵中間體。實際上，在鈷催化劑的存在下，H₃N?BH₃可將1,2-DHQs進一步還原為THQs。在相同的條件下使用兩當量的H₃N?BH₃可將2u還原成4u而且產(chǎn)量極高。比較二氫化產(chǎn)物3u和四氫化產(chǎn)物4u在結構疊加部分間鍵距和鍵角，發(fā)現(xiàn)這兩個化合物的雜環(huán)部分存在顯著的差異（Fig. 3）。

（圖片來源：Nat. Commun.）

類似于氧化的和還原的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸，作為部分飽和的雜芳族化合物，1,2-二氫喹啉既可以充當氫化物受體，也可以充當氫化物供體。在3 mol％的CF₃COOH（TFA）存在下，3u可以將菲啶（2ag）定量還原為5,6-二氫菲啶（3ag），同樣的條件下，3u也可以將吖啶（2ah）氫化為9,10-二氫吖啶（3ah）（Fig. 4a）。在酸催化下的氫轉移反應未觀察到3u歧化現(xiàn)象。

通過¹H NMR的監(jiān)測，得到的反應曲線可以清晰的看到3ah的濃度隨時間增加與3u隨時間的消耗量基本一致（Fig. 4b）。但是，3u在2，6-二甲基吡啶-3，5-二羧酸中穩(wěn)定。這樣的結果表明3u是一種溫和的有機氫化試劑，并且其氫化供給能力（ΔH_H-）小于Hantszch酯（ΔH_H-＝ 69.3 kcal/mol）。

1,2-DHQ作為重要的合成中間體，可以生成各種氮雜環(huán)化合物，例如手性THQ和N-官能化DHQ，這在藥物和天然產(chǎn)物中很常見。例如，通過?；蛯τ尺x擇性硼化，6-三氟甲基-二氫喹啉（3aa）順利地轉化為對映體3-硼基-四氫喹啉R-6（92％收率，94％ee）和S-6（87％收率，95％ee）（Fig. 4c）。隨后將兩種對映體胺化，可以構造一個新的C-N鍵，生成R-7和S-7化合物。對映異構體S-7的結構類似于正性肌力藥物（S）-903和治療帕金森的潛在藥物Sumanirole。

（圖片來源：Nat. Commun.）

作者以密度泛函計算對該反應的詳細機理和區(qū)域選擇性進行了研究（Fig. 7）。確定TS2是區(qū)域選擇性決定步驟并且區(qū)域選擇性是由動力學所控制的，計算得到的能壘與經(jīng)實驗速率常數(shù)所算出的能壘一致。并由此，計算出1,2-/1,4-DHQ產(chǎn)物比為48.6：1，因此該反應主要生成1,2-還原產(chǎn)物。由TS1計算所得的DKIE值與實驗值相符（Table. 1），這也驗證了TS1是該反應的轉化決定過渡態(tài)（TDTS）。

 （圖片來源：Nat. Commun.）

 （圖片來源：Nat. Commun.）

最后，作者提出了該反應的可能機理。輔以堿性位點，鈷-酰胺基絡合物(Co-N^H)能夠活化H₃N?BH₃，生成氫化物-質子物種(HCo-N^H(H)), Int2)進行氫轉移。將實驗數(shù)據(jù)與理論研究相結合，作者提出了逐步的H⁺- e^- / H^?用于后續(xù)反應的機制。 C₈H₇N --- H-N^H（Int3）的氫鍵引起質子從配體的氨基轉移到喹啉的氮原子上并伴隨著電子從金屬中心的轉移而生成Int4。在氫鍵與底物氮原子的相互作用下，酰胺基位置不僅有助于質子從NH₃部分轉移至氮原子，而且還將氫原子從Co(III)-H轉移至2-位以得到1,2-還原產(chǎn)物。

 （圖片來源：Nat. Commun.）

總結：山東大學王文光課題組開發(fā)了高效的轉移加氫方法將喹啉和雜芳烴底物氫化為1,2-氫化產(chǎn)物，通過鈷-酰胺的協(xié)同作用，以H₃N?BH₃作為質子/氫化物來源，在室溫下使用等摩爾量的還原劑就可方便地實現(xiàn)該反應。該催化反應表現(xiàn)出廣泛的官能團相容性并且可以大規(guī)模合成1,2-DHQ。實驗和理論研究表明，關鍵的中間體氫化物-質子物種(HCo-N^H(H)) 通過氫鍵與底物作用，其酰胺位對質子轉移至關重要并由此完成了1,2-氫化過程。

撰稿人：Turro