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手性氨基環(huán)氧化合物是合成蛋白酶抑制劑類抗HIV藥物的關鍵中間體，年需求量超過百噸。但是，該關鍵中間體的高效、高選擇性合成仍然是一個沒有被解決的挑戰(zhàn)性難題。目前工業(yè)上的合成方法是利用當量的硼氫化鈉作為還原劑，該方法存在選擇性差(只能得到其中的一個異構體)、收率低、反應條件苛刻、三廢排放量大等多種問題。因此，為了降低生產(chǎn)成本、提高合成效率，開發(fā)高效、高選擇性的合成方法具有非常重要的意義。

通過氨基環(huán)氧中間體能夠合成的一些藥物分子

該研究主要通過銠催化的不對稱轉移氫化非對映選擇性地構筑兩種氨基氯代醇2和3（上圖），然后經(jīng)過簡單的堿處理過程可得到關鍵的氨基環(huán)氧中間體。與此前一些還原策略相比較，該合成方法極大地提高了合成效率和非對映選擇性(轉化數(shù)TON高達4900，非對映選擇性高達99:1)。從這兩個關鍵中間體出發(fā)可以合成一系列的抗HIV蛋白酶抑制劑類藥物，例如阿扎那韋(Atazanavir)、沙奎那韋(Saquinavir)、利托那韋(Ritonavir)和達蘆那韋(Darunavir)等。

催化劑的篩選

在研究初期，該研究團隊先對近年來發(fā)展的一系列轉移氫化催化劑進行了系統(tǒng)篩選，最終發(fā)現(xiàn)催化劑(R,R)-cat 6和(S,S)-cat 6表現(xiàn)出最優(yōu)異的活性和非對映選擇性，能夠以大于99：1的選擇性分別得到兩種不同的氨基氯代醇2和3。通過對反應條件的進一步篩選和優(yōu)化，發(fā)現(xiàn)當采用二氯甲烷（DCM）作溶劑時，能夠得到最優(yōu)的反應活性和選擇性。

初步放大實驗結果

該研究團隊對于該合成方法的底物適用范圍也進行了深入探究。在標準條件下，用(R,R)-cat 6作為催化劑，對于苯環(huán)上含有不同取代基的底物、雜芳環(huán)取代的底物以及烷基取代底物都能夠取得優(yōu)秀的對映選擇性和反應活性。然而，對于苯環(huán)二取代的兩個底物，非對映選擇性相對較低。此外，該課題組也采用(S,S)-cat 6對幾個代表性的底物進行探究，都取得了非常好的非對映選擇性和反應活性。為了探索該反應的應用前景，他們還進行了放大實驗探究，令人欣喜的是，實驗結果與小試的結果完全一致。目前，該項目正在與國內(nèi)有實力的生產(chǎn)企業(yè)商洽談合作開發(fā)以及技術轉讓相關事宜，致力于打造有完全自主知識產(chǎn)權，安全、綠色、高質(zhì)量和低成本的抗病毒藥物原料藥和關鍵中間體的高效合成路線。

張緒穆課題組2018級南科大-哈工大聯(lián)合培養(yǎng)博士研究生王芳元為論文第一作者，張緒穆為論文第一通訊作者。該研究由張緒穆課題組與巴黎文理研究大學教授Virginie Ratovelomanana-Vidal合作完成。

張緒穆教授是不對稱氫化領域的全球領軍人物，他發(fā)展的手性催化技術已經(jīng)被應用于幾百噸/年的手性藥物中間體和原料藥的生產(chǎn)。張緒穆團隊一直致力于藥物綠色合成新工藝的開發(fā)，旨在大幅降低制造成本，提升產(chǎn)品質(zhì)量。

2020年3月4日，國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布了新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第七版)，其中克力芝是抗病毒療法所采用的主要藥物。據(jù)悉，在過去兩個月的臨床實驗中，該藥物對多例新型冠狀病毒感染患者表現(xiàn)出一定療效。目前，張緒穆領導的南科大生物醫(yī)藥研究院的藥物化學骨干力量譚斌、李闖創(chuàng)、徐晶、李迎君等教授正在聯(lián)合南方科技大學第二附屬醫(yī)院(深圳市第三人民醫(yī)院)院長劉磊團隊等，進行瑞德西韋新工藝和新藥開發(fā)以及克力芝類新藥的開發(fā)，希望能夠對新型冠病毒的治療做出實質(zhì)性貢獻。

編后：另據(jù)化學加方面了解到，這兩個HIV Epoxide 中間體年需求量500噸左右，近5億產(chǎn)值，張老師團隊已做出重大突破，不需要用到酶，改用的是不對稱氫化合成法，5000 turnovers， 99dr，團隊已經(jīng)有專利。歡迎國內(nèi)大廠參與競爭，共同探求技術合作。化學加方面擔保對接聯(lián)系電話/微信：18676881096。