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中國(guó)藥科大竇曉巍課題組ACS Catal.:利用二亞芳基丙酮和有機(jī)硼酸在催化劑控制下實(shí)現(xiàn)螺色滿(mǎn)的多樣性合成

來(lái)源:化學(xué)加(ID:tryingchem)      2020-03-04
導(dǎo)讀:近日,中國(guó)藥科大學(xué)竇曉巍課題組開(kāi)發(fā)了一種由催化劑控制的二亞芳基丙酮和有機(jī)硼酸多樣性合成螺色滿(mǎn)的方法,用于合成手性4,4'-二取代的2,2'-螺雙色滿(mǎn)和4-取代的螺色滿(mǎn)-2,2'-色烯(Scheme 1c),該成果發(fā)表于ACS Catal.(DOI: 10.1021/acscatal.9b05577)。
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螺縮酮是天然產(chǎn)物、藥物和功能分子中重要的結(jié)構(gòu)片段。目前,化學(xué)家們已經(jīng)開(kāi)發(fā)了諸如分子內(nèi)螺縮酮化和多組分串聯(lián)反應(yīng)等方法構(gòu)建多種螺縮酮,但仍缺乏用于制備雙苯環(huán)并[6,6]-螺縮酮(或螺雙色滿(mǎn)即螺雙苯并二氫吡喃)的方法,而后者是許多生物活性天然產(chǎn)物的母核(如xerucitrinic acid AB)。此外,已經(jīng)開(kāi)發(fā)了多種基于螺雙色滿(mǎn)結(jié)構(gòu)的手性配體(Scheme 1a)用于較難的不對(duì)稱(chēng)轉(zhuǎn)化。鑒于螺雙色滿(mǎn)的重要性,需要開(kāi)發(fā)其新的合成方法,特別是不對(duì)稱(chēng)合成和多樣性合成。
丁奎嶺課題組報(bào)道了手性芳香螺縮酮化合物的催化不對(duì)稱(chēng)合成,并通過(guò)銥催化的不對(duì)稱(chēng)加氫/螺縮酮化反應(yīng)合成了一系列手性3,3'-環(huán)烷烴稠合2,2'-螺雙色滿(mǎn)。此后,芳香螺縮酮的不對(duì)稱(chēng)合成取得了很大進(jìn)展,但螺雙色滿(mǎn)的不對(duì)稱(chēng)合成滯后。在其研究中,含α,α'-手性中心的手性酚酮被認(rèn)為是關(guān)鍵中間體,易在IrIII催化劑存在下發(fā)生螺環(huán)化。受此啟發(fā),中國(guó)藥科大學(xué)竇曉巍課題組設(shè)想是否可以利用含β,β'-手性中心的手性酚酮進(jìn)行螺雙色滿(mǎn)的不對(duì)稱(chēng)合成(Scheme 1b。近日,該課題組開(kāi)發(fā)了一種由催化劑控制的二亞芳基丙酮和有機(jī)硼酸多樣性合成螺色滿(mǎn)的方法,用于合成手性4,4'-二取代的2,2'-螺雙色滿(mǎn)和4-取代的螺色滿(mǎn)-2,2'-色烯(Scheme 1c),該成果發(fā)表于ACS Catal.DOI: 10.1021/acscatal.9b05577)。
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 (圖片來(lái)源:ACS Catal.
首先,作者需要解決手性酚酮的催化不對(duì)稱(chēng)合成。最近,作者開(kāi)發(fā)了一種通過(guò)銠催化的共軛加成進(jìn)行的手性酚的不對(duì)稱(chēng)合成方法,并且還實(shí)現(xiàn)了銠催化的雙重不對(duì)稱(chēng)共軛加成。因此,作者考慮在銠催化下合成手性酚酮。在最佳條件下,當(dāng)用手性二烯L配位的銠催化劑(1 mol% Rh,toluene/H2O,80 ℃)時(shí),二(2-羥基亞芳基)丙酮1a與芳基硼酸2a反應(yīng)得到手性酚酮(S,S)-3a99%,d.r.>20:1,ee >99%Scheme 2)。
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 (圖片來(lái)源:ACS Catal.
隨后,作者利用(S,S)-3a的螺縮酮化考察了反應(yīng)條件(Table 1)。在高溫下,IrIII催化劑可以促進(jìn)螺縮酮化,但非對(duì)映異構(gòu)體控制效果較差。此外,廉價(jià)的有機(jī)酸(如對(duì)甲苯磺酸和TMSCl)也可以促進(jìn)螺縮酮化,并且過(guò)量的TMSCl有利于更好的產(chǎn)率和非對(duì)映控制,其中1,2-二氯乙烷(DCE)為最佳溶劑。最后,DCE作為溶劑以及TMSCl催化下,以99%的收率得到螺環(huán)4ad.r.=19:1,ee >99%)。
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 (圖片來(lái)源:ACS Catal.
在確定了銠催化的不對(duì)稱(chēng)共軛加成和螺縮酮化的最佳反應(yīng)條件后,作者對(duì)該方法的適用性進(jìn)行了研究(Scheme 3)。通過(guò)改變芳基硼酸,可以得到一系列溴化螺雙色滿(mǎn);含不同取代基的二(2-羥基亞芳基)丙酮也是合適的底物。芳基硼酸具有廣泛的適用范圍,例如含給電子、吸電子和鹵素取代基的芳基硼酸以及雜芳基硼酸。此外,螺縮酮4a的結(jié)構(gòu)和絕對(duì)構(gòu)型通過(guò)單晶X-射線衍射確證。
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 (圖片來(lái)源:ACS Catal.
為了實(shí)現(xiàn)“一鍋”法合成,作者嘗試在酸存在下進(jìn)行銠催化的加成反應(yīng)。已知銠催化的加成反應(yīng)與酸性條件不相容,所以并未得到目標(biāo)產(chǎn)物,但意外得到螺色滿(mǎn)-2,2'-色烯產(chǎn)物。在鹽酸存在下,二亞芳基丙酮1b和芳基硼酸2a反應(yīng)以高收率和優(yōu)異的非對(duì)映選擇性得到4-芳基螺色滿(mǎn)-2,2'-色烯6aTable 2)。當(dāng)用過(guò)量的芳基硼酸進(jìn)行反應(yīng)時(shí),僅產(chǎn)生單芳基化產(chǎn)物。通過(guò)進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),酸催化劑對(duì)反應(yīng)必不可少,其中HCl最佳。此外,溶劑的選擇對(duì)反應(yīng)也很重要,并且氯化溶劑效果更好。
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 (圖片來(lái)源:ACS Catal.
接下來(lái),作者探討了螺色滿(mǎn)-2,2'-色烯合成的范圍(Scheme 4)。含取代基的苯基硼酸、富電子的雜芳基硼酸和烯基硼酸均是合適的底物;二亞芳基丙酮底物上可以含有不同取代基。此外,產(chǎn)物6a的結(jié)構(gòu)和相對(duì)構(gòu)型通過(guò)單晶X-射線衍射確證。
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  (圖片來(lái)源:ACS Catal.
此外,作者利用螺縮酮4e6a的克級(jí)規(guī)模合成證明了該方法的實(shí)用性(Scheme 5a)。除了用二(2-羥基亞芳基)丙酮作為底物之外,簡(jiǎn)單的二亞芳基丙酮和2-羥基取代芳基硼酸的組合也可以參與反應(yīng)(Scheme 5b),除了開(kāi)發(fā)對(duì)映體配體L或使用其他手性二烯配體之外,該組合提供了一種制備對(duì)映體螺縮酮的替代方法。螺縮酮4e可以轉(zhuǎn)化為雙膦化合物5Scheme 5c),其結(jié)構(gòu)和絕對(duì)構(gòu)型通過(guò)單晶X-射線衍射確證,并發(fā)現(xiàn)其結(jié)構(gòu)與SPANphosSKP類(lèi)似,或許可以用于不對(duì)稱(chēng)催化中。
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  (圖片來(lái)源:ACS Catal.
最后,作者通過(guò)對(duì)照實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步研究了酸催化的螺色滿(mǎn)化合物的合成機(jī)理(Scheme 6-1)。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),1b的二(2-羥基)取代對(duì)反應(yīng)至關(guān)重要,將其中一個(gè)或兩個(gè)去除后,未發(fā)生反應(yīng)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn):在標(biāo)準(zhǔn)條件下,1b發(fā)生螺縮酮化得到螺雙色烯7a后,會(huì)進(jìn)一步與2a發(fā)生芳基化。前面實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)酸對(duì)該反應(yīng)必不可少,但對(duì)照實(shí)驗(yàn)表明酸對(duì)芳基化步驟并非必需的。綜上所述,這些發(fā)現(xiàn)為酸催化的螺雙色烯的形成/后續(xù)無(wú)催化劑下共軛芳基化的反應(yīng)機(jī)理提供了依據(jù)。螺雙色烯7a發(fā)生芳基化的可能機(jī)理為:螺雙色烯7a經(jīng)異裂開(kāi)環(huán)形成I,其與芳基硼酸形成硼酸酯中間體II,再經(jīng)分子內(nèi)芳基遷移、水解和環(huán)化形成芳基化產(chǎn)物6a。由于缺乏形成I-型中間體的驅(qū)動(dòng)力,6a無(wú)法進(jìn)行二次芳基化。另一方面,銠催化劑可以有效催化二亞芳基丙酮的雙重不對(duì)稱(chēng)共軛芳基化得到含β,β'-手性中心的手性酚酮,后者在TMSCl存在下進(jìn)行分子內(nèi)螺縮酮化得到螺雙色滿(mǎn)(Scheme 6-2)。
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 (圖片來(lái)源:ACS Catal.

總結(jié):中國(guó)藥科大竇曉巍課題組開(kāi)發(fā)了一種新的催化劑控制的螺色滿(mǎn)(即螺苯并二氫吡喃)的合成方法,利用易得的二亞芳基丙酮和有機(jī)硼酸分別在銠催化和酸催化下實(shí)現(xiàn)了手性2,2'-螺雙色滿(mǎn)和螺色滿(mǎn)-2,2'-色烯的化學(xué)多樣性合成,從而為這兩類(lèi)重要化學(xué)結(jié)構(gòu)提供了一種通用的合成方法。

撰稿人:爽爽的朝陽(yáng)


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