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大連理工彭孝軍院士課題組Chem.Sci: 頻率上轉(zhuǎn)換光敏劑用于深層腫瘤光動(dòng)力治療

來(lái)源:化學(xué)加(ID:tryingchem)      2019-10-14
導(dǎo)讀:大連理工大學(xué)彭孝軍院士課題組基于頻率上轉(zhuǎn)換發(fā)光(FUCL)設(shè)計(jì)了一種單光子光敏劑(FUCP-1)。FUCP-1光穩(wěn)定性十分好,并且具有突出的上轉(zhuǎn)換量子產(chǎn)率,可以用于成像指導(dǎo)光動(dòng)力治療(PDT),尤其在深層腫瘤光動(dòng)力治療過(guò)程中對(duì)腫瘤的抑制明顯。該研究結(jié)果對(duì)基于FUCL的深層腫瘤的光動(dòng)力治療有一定的指導(dǎo)作用。這是首次報(bào)道頻率上轉(zhuǎn)換發(fā)光用于光動(dòng)力治療,該成果發(fā)表在Chemical Science上(DOI: 10.1039/C9SC04034J)

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 圖1. FUCP-1 用于PDT示意圖(圖片來(lái)源:Chem. Sci.

光動(dòng)力治療是臨床認(rèn)可的一種非侵入癌癥治療方式,該治療方式依賴光動(dòng)力治療媒介,即光敏劑PSs)。光敏劑沒(méi)有受到光照射時(shí)對(duì)正常細(xì)胞是基本無(wú)毒的,但是用特定的光照射后,在腫瘤部位產(chǎn)生單線態(tài)氧自由基,就變得對(duì)腫瘤細(xì)胞是高毒性的,從而殺死腫瘤細(xì)胞。傳統(tǒng)光敏劑是對(duì)可見(jiàn)光(波長(zhǎng)400–700 nm)響應(yīng)的,但是可見(jiàn)光組織穿透,無(wú)法穿透深層組織,啟動(dòng)深層組織光動(dòng)力治療。相反,近紅外NIR)的治療窗口700-900nm可以有效的穿透深層組織只會(huì)造成輕微光損傷,因此近紅外實(shí)現(xiàn)深層組織的光動(dòng)力治療對(duì)進(jìn)一步臨床應(yīng)用十分重要 ?,F(xiàn)有的NIR光敏存在合成困難,光漂白性差,產(chǎn)生有效活性氧ROS)效率低,對(duì)深層腫瘤殺效果不佳等缺點(diǎn)。為了克服這些缺點(diǎn),上轉(zhuǎn)換發(fā)光成了深層腫瘤光動(dòng)力治療的焦點(diǎn)。轉(zhuǎn)換發(fā)光就是吸收低能量長(zhǎng)波長(zhǎng)的光子發(fā)射高能量波長(zhǎng)的光,即斯托克斯發(fā)光。上轉(zhuǎn)換發(fā)光又分為稀土上轉(zhuǎn)換發(fā)光、雙光子吸收TPA)、頻率上轉(zhuǎn)換發(fā)光。相較與兩種發(fā)光材料,頻率上轉(zhuǎn)換發(fā)光材料具有更低的毒性(稀土毒性更易引發(fā)深層腫瘤的動(dòng)力治療(雙光子需要更多的能量激發(fā))。但是目前少有研究FUCL用于抗腫瘤。因此,彭孝軍院士課題組設(shè)計(jì)合成了一種單光子激發(fā)的頻率上轉(zhuǎn)換光敏劑FUCP-1用于深層腫瘤光動(dòng)力治療

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2不同上轉(zhuǎn)換機(jī)理示意圖(圖片來(lái)源:Chem. Sci.

作者選擇羅丹明衍生物作為FUCP-1骨架。這是因?yàn)?/span>羅丹明結(jié)構(gòu)具有優(yōu)良的熱帶(hot-band)吸收能力能夠產(chǎn)生反斯托克斯發(fā)射(長(zhǎng)波激發(fā),短波發(fā)射)。在單光子上轉(zhuǎn)換的光動(dòng)力治療過(guò)程中,引入碘原子(I)極大的促進(jìn)了激發(fā)單線態(tài)S1向激發(fā)三重態(tài)T1的轉(zhuǎn)變(間穿越,ISC)。ISC能力的增加極大的促進(jìn)了單線態(tài)氧的產(chǎn)生。不同于傳統(tǒng)的斯托克斯發(fā)射(短波激發(fā),長(zhǎng)波發(fā)射),FUCP-1上轉(zhuǎn)換過(guò)程可以通過(guò)長(zhǎng)波808 nm)激發(fā)。值得注意的是,FUCP-1具有良好的上轉(zhuǎn)換發(fā)光量子產(chǎn)率(>12%)優(yōu)秀的光穩(wěn)定性。此外FUCP-1可以有效的產(chǎn)生單線態(tài)氧,并且對(duì)4T1細(xì)胞有很高的抑制作用。FUCP-1通過(guò)靜脈注射到體內(nèi)后,在腫瘤部位聚集。用808 nm光照射后,對(duì)腫瘤的抑制效果極佳~73.7%)。更重要的是24h內(nèi)FUCP-1就會(huì)從體內(nèi)被清除,因此在PDT過(guò)程中對(duì)正常組織毒性極低。這些優(yōu)點(diǎn)表明,單光子頻率上轉(zhuǎn)換光敏劑FUCP-1,可作為一種理想的光治療平臺(tái)用于深部腫瘤治療。

作者在合成了FUCP-1之后,對(duì)FUCP-1的上轉(zhuǎn)換發(fā)光性質(zhì)進(jìn)行了研究。結(jié)果表明,FUCP-1適合用于長(zhǎng)期的影像觀察和光子引發(fā)的癌癥治療?;?/span>FUCP-1光物理性質(zhì),作者對(duì)FUCP-1產(chǎn)生單線態(tài)氧的能力進(jìn)行了分析。作者利用商業(yè)染料DPBF對(duì)比FUCP-1鹵代類(lèi)似物NRh-1產(chǎn)生單線態(tài)氧的能力,確定了碘原子的重原子效應(yīng)有利于觸發(fā)單光子上轉(zhuǎn)換過(guò)程,產(chǎn)生單線態(tài)氧。隨后,作者還研究了溫度對(duì)上轉(zhuǎn)換過(guò)程的影響,結(jié)果表明提高溫度,有利于上轉(zhuǎn)換過(guò)程的發(fā)體外結(jié)果的基礎(chǔ)上,作者對(duì)FUCP-1細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生單線態(tài)氧的水平進(jìn)行了分析。利用SOSG(一種檢測(cè)單線態(tài)氧的試劑)確定FUCP-1轉(zhuǎn)換過(guò)程中產(chǎn)生的ROS就是單線態(tài)氧。

 

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圖3. FUCP-1產(chǎn)生單線態(tài)氧能力的分析(圖片來(lái)源:Chem. Sci.

隨后,作者研究細(xì)胞對(duì)FUCP-1攝取和FUCP-1細(xì)胞的定位,并且評(píng)價(jià)了體外單光子上轉(zhuǎn)換激發(fā)誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性。研究結(jié)果表明,FUCP-1可以很快被腫瘤細(xì)胞攝取,并聚集在線粒體中。毒性研究也表明FUCP-1很好的生物相容性這些結(jié)果都顯示FUCP-1很好的PDT能力。


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 圖4. FUCP-1被腫瘤攝取及在腫瘤中的位置(圖片來(lái)源:Chem. Sci.


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圖5. 毒性評(píng)價(jià)(圖片來(lái)源:Chem. Sci.

基于體外的研究結(jié)果,作者進(jìn)一步研究FUCP-1體內(nèi)對(duì)深層腫瘤的PDT效果。通過(guò)靜脈注射FUCP-1注射到移植有4T1腫瘤的小鼠體內(nèi),結(jié)果表明FUCP-1腫瘤部位聚集。然后作者評(píng)價(jià)了PDT效果,用808 nm照射注射了FUCP-1的腫瘤部位,腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)受到抑制。

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6腫瘤部位成像及體內(nèi)PDT效果(圖片來(lái)源:Chem. Sci.

總結(jié):大連理工大學(xué)孝軍院士課題組基于頻率上轉(zhuǎn)換發(fā)光原理設(shè)計(jì)了一種單光子轉(zhuǎn)換光敏劑FUCP-1用于深層腫瘤光動(dòng)力治療,這是首次報(bào)道頻率上轉(zhuǎn)換發(fā)光用于光動(dòng)力治療。FUCP-1量子產(chǎn)率高,光穩(wěn)定性好,有利于實(shí)時(shí)監(jiān)控在體內(nèi)對(duì)腫瘤靶向性而且24小時(shí)內(nèi)從體內(nèi)排除,系統(tǒng)毒性小。因此,FUCP-1有望作為一種基于光子驅(qū)動(dòng)的深部腫瘤治療手段,為多功能光敏劑的設(shè)計(jì)提供一種理想的分子上轉(zhuǎn)換平臺(tái)。


撰稿人:犟子柳


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