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四氮唑和氫化異喹啉等含氮雜環(huán)化合物廣泛存在于具有藥理活性的化合物和農(nóng)用化學(xué)品中(Fig.1a)，因此開發(fā)新的合成各種含功能性基團(tuán)的四氮唑和氫化異喹啉的方法一直是化學(xué)家們努力追求的目標(biāo)?；诋惽杌锏亩嘟M分反應(yīng)(IMCRs)可將簡單的起始原料通過“一鍋法”轉(zhuǎn)化為復(fù)雜的分子，具有較高的合成效率和原子經(jīng)濟(jì)性，因此該類多組分反應(yīng)已成為合成雜環(huán)化合物的重要策略。但到目前為止，關(guān)于不對稱合成高對映選擇性的1,5-二取代四氮唑和1,2-二氫異喹啉的報道只有祝介平和王梅祥課題組共同開發(fā)的脂肪醛發(fā)生不對稱Passerini型反應(yīng)合成手性四氮唑化合物這一例。理論上，極性碳碳雙鍵可以代替上述報道中的脂肪醛合成兩性離子中間體I(Fig.1b)。因此，四川大學(xué)馮小明、劉小華團(tuán)隊報道了手性N，N'-二氧化物催化劑催化亞烷基丙二酸酯、異氰化物和TMSN₃的多組分反應(yīng)。通過準(zhǔn)確控制參與反應(yīng)的異氰化物的分子數(shù)量，作者能以中等至良好的收率和優(yōu)良的對映選擇性得到兩種手性1,5-二取代四氮唑化合物。同時，作者利用兩性離子中間體I作為1,3-偶極子與異喹啉發(fā)生不對稱[3+2]環(huán)加成反應(yīng)，可以得到1,2-二氫異喹啉化合物。

（圖片來源：Nat. Commun.）

以2-萘基異氰化物1a、TMSN₃ 2a和二甲基2-（環(huán)己基亞甲基）丙二酸二甲酯3a為模板底物，作者對反應(yīng)條件進(jìn)行反復(fù)篩選，發(fā)現(xiàn)10 mol% Mg(OTf)₂/L-RaPr₂ (1.0/1.5)為催化劑，5 ? MS為添加物，CH₂Cl₂為溶劑，在?40 °C條件下反應(yīng)2天，然后在?20 °C條件下反應(yīng)3天，能以91%的收率和90%的對映選擇性得到4a。若兩分子的1a參與反應(yīng)，在10 mol% Mg(OTf)₂/L-RaPr₂ (1.4/1.0)為催化劑，CH₂ClCH₂Cl 為溶劑，在30 °C條件下反應(yīng)3 小時，能以91%的收率和89%的對映選擇性得到5a (Table 1)。 

（圖片來源：Nat. Commun.）

在最優(yōu)條件下，作者考察了三組分反應(yīng)的底物范圍（Fig. 2）。二甲基、二乙基、二異丙基以及二芐基取代的丙二酸烷基烯能較好的適應(yīng)反應(yīng)條件，能以中等至良好的收率和對映選擇性得到相應(yīng)產(chǎn)物，但隨著空間位阻的增大，其收率會隨之降低。β-環(huán)烷基取代的丙二酸烷基烯的耐受性受環(huán)大小影響較大，七元環(huán)取代的底物只能以較低的收率和優(yōu)秀的對映選擇性得到相應(yīng)產(chǎn)物，通過優(yōu)化反應(yīng)條件，收率會有所提高。對于其它環(huán)取代的底物，隨著環(huán)大小逐漸降低，其收率和對映選擇性會明顯降低。β-異丁基取代以及其它支鏈或直鏈脂肪族取代的丙二酸烷基烯也具有良好的耐受性，能以中等至良好的收率和對映選擇性得到相應(yīng)產(chǎn)物。接下來，作者考察了異氰化物的底物范圍。與2-萘基異氰化物相比，4-硝基苯基異氰化物能較好的適應(yīng)反應(yīng)條件，能以中等的收率和良好的對映選擇性得到相應(yīng)產(chǎn)物。緊接著，作者通過加入一定量的水使得芳香醛衍生丙二酸烷基烯也能適應(yīng)反應(yīng)條件。其中，對位取代丙二酸烷基烯的反應(yīng)結(jié)果明顯優(yōu)于鄰位和間位取代的反應(yīng)結(jié)果。而萘環(huán)取代的丙二酸烷基烯以及（-）-香茅醛衍生的底物則表現(xiàn)出較低的收率和對映選擇性。值得一提的是，加水不僅可以加快反應(yīng)速度還可以抑制四組分的反應(yīng)過程。

（圖片來源：Nat. Commun.）

在最優(yōu)反應(yīng)條件下，作者考察了四組分反應(yīng)過程的底物范圍（Fig. 3）。β-位環(huán)狀取代的丙二酸烷基烯的反應(yīng)情況與三組分時反應(yīng)情況相似，較小的環(huán)表現(xiàn)出較低的對映選擇性。支鏈醛衍生的底物、酯基取代的丙二酸烷基烯、芳香醛衍生的底物以及萘基取代的丙二酸烷基烯均能較好的適應(yīng)反應(yīng)條件，能以中等至良好的收率和對映選擇性得到相應(yīng)產(chǎn)物。其中，電性因素對反應(yīng)的影響與三組分時反應(yīng)情況相似。在對異氰化物的底物范圍進(jìn)行考察時，作者發(fā)現(xiàn)電性因素對該反應(yīng)影響很大。若用吸電子較強(qiáng)的4-NO₂替代給電子取代基，則只能得到三組分反應(yīng)產(chǎn)物。緊接著，作者對5e進(jìn)行了衍生反應(yīng)即在LiCl和H₂O存在條件下，5e會脫去一個酯基。值得一提的是，即使在高溫下，產(chǎn)物的酰亞胺部分也非常穩(wěn)定。

（圖片來源：Nat. Commun.）

Fig.1b中提到的兩性離子中間體I可作為1,3-偶極子參與反應(yīng)，但到目前為止，應(yīng)用中間體I發(fā)生環(huán)加成反應(yīng)的報道屈指可數(shù)。因此，作者嘗試了多種親電試劑、異氰化物和偶極試劑，同時優(yōu)化反應(yīng)條件，發(fā)現(xiàn)以苯基取代的丙二酸烷基烯3o、異喹啉7a以及叔丁基異氰化物1e為模板底物，10 mol％Mg(OTf)₂/L-RaPr₂(1.2/1.0)為催化劑，CH₂ClCH₂Cl為溶劑，在35 ℃條件下反應(yīng)2天，能以85％的收率和93%的對映選擇性得到環(huán)加成產(chǎn)物8a。在該最優(yōu)條件下，作者考察了1,2-二氫異喹啉的底物范圍（Fig. 4）。各種酯基取代以及β-芳基取代的丙二酸烷基烯能較好的適應(yīng)反應(yīng)條件，能以良好收率和良好至優(yōu)秀對映選擇性得到相應(yīng)產(chǎn)物。脂肪醛衍生的丙二酸烷基烯則表現(xiàn)出較低的收率和對映選擇性。同時，各種取代的異喹啉也具有良好的耐受性。另一方面，異氰化物的空間位阻對反應(yīng)的影響較大，空間位阻較大的1-金剛烷基異氰化物表現(xiàn)出優(yōu)秀的對映選擇性，而空間位阻較小的異氰化物則表現(xiàn)出較低的對映選擇性。若用芳香族異氰化物替代叔丁基異氰化物，則該反應(yīng)的對映選擇性迅速降低。

（圖片來源：Nat. Commun.）

通過對照實驗的數(shù)據(jù)以及文獻(xiàn)報道，作者推測可能的機(jī)理（Fig. 5）：首先，N,N'-二氧化物L-RaPr₂、丙二酸烷基烯3a與Mg^II中心結(jié)合形成八面體復(fù)合物，由于空間位阻的影響，2-萘基異氰化物1a從Si面進(jìn)攻得到中間體T1。在三組分反應(yīng)過程中，T1會與HN₃反應(yīng)原位生成中間體T2，緊接著發(fā)生環(huán)化反應(yīng)轉(zhuǎn)化為中間體T3。最后，催化劑釋放生成產(chǎn)物4a。而在四組分反應(yīng)過程中，T1則會先與2-萘基異氰化物1a反應(yīng)，生成兩性離子中間體T4。最后，T4會與TMSN₃或HN₃反應(yīng)得到四氮唑產(chǎn)物5a。值得一提的是，異氰化物的電性因素以及反應(yīng)條件對該反應(yīng)的進(jìn)行起著決定性作用。 

（圖片來源：Nat. Commun.）

小結(jié)：四川大學(xué)馮小明、劉小華課題組報道了手性N，N'-二氧化物催化劑催化亞烷基丙二酸酯、異氰化物和TMSN₃的多組分反應(yīng)。通過準(zhǔn)確控制參與反應(yīng)的異氰化物的分子數(shù)量，作者能以中等至良好的收率和優(yōu)良的對映選擇性得到兩種手性1,5-二取代四氮唑化合物。同時，作者利用兩性離子中間體I作為1,3-偶極子與異喹啉發(fā)生不對稱[3+2]環(huán)加成反應(yīng)，可以得到1,2-二氫異喹啉化合物。

撰稿人：暖冬