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本文經藥明康德微信公眾號“學術經緯”（ID：Global_Academia）授權轉載

我們知道，癌癥的發(fā)病有很多種原因，其中很多病例的背后是基因突變。如果致癌基因發(fā)生突變，變得過于活躍，就會驅動癌癥的發(fā)生。同理，如果抑癌基因發(fā)生突變，失去功能，也一樣會促進癌癥的發(fā)展。

在諸多抑癌基因中，PTEN是人類癌癥里最常發(fā)生突變的基因之一。一旦它的功能受到影響，就會損害人體的抑癌能力。先前的研究也證實了這一點：人們發(fā)現，在癌細胞里，PTEN蛋白水平有著明顯降低。這也從側面說明，這種抑癌基因的確和癌細胞水火不容。

那么問題來了。如果我們能重塑PTEN的正常水平，是否就能釋放它的抑癌活性，從而預防癌癥發(fā)生？

▲本研究的圖示（圖片來源：參考資料[1]）

為了回答這個問題，我們首先要知道為啥癌細胞里的PTEN活性會出現降低。在小鼠模型和人類細胞中，科學家們做了一系列的實驗。通過免疫沉淀和質譜分析，他們發(fā)現一種叫做WWP1的E3泛素連接酶會與PTEN蛋白直接結合。而通過給PTEN蛋白添加泛素，WWP1能夠阻礙PTEN的雙聚化和膜定位，從而影響它的抑癌功能。

有趣的是，WWP1在包括前列腺癌、乳腺癌、以及肝癌等多種癌癥里，都會出現過表達的現象。這也再次證實它在癌癥發(fā)病中扮演了重要的角色。

順著這個發(fā)現，科學家們很自然地想到，如果能抑制WWP1的功能，或許就能解放PTEN，讓它重新恢復對癌癥的抑制。通過分析WWP1的結構，并輔以模擬計算，科學家們發(fā)現一種叫做“吲哚-3-甲醇”（indole-3-carbinol，I3C）的天然化合物能有效抑制WWP1的功能，而I3C在西蘭花等十字花科植物中非常普遍。

▲I3C在西蘭花等十字花科植物里非常普遍（圖片來源：Pixabay）

“我們發(fā)現了一個驅動癌癥發(fā)展的重要成員，”本研究的通訊作者，哈佛醫(yī)學院的Pier Paolo Pandolfi教授說道：“而這個酶能夠被西蘭花和其他十字花科中的一種天然化合物所抑制。”

當然，計算模擬的結果并不能當作最終結論。這種化合物能否抑制腫瘤生長，還需要通過動物實驗來證實。于是，研究人員們選用了一種過量表達MYC的小鼠模型作為實驗對象——基因調控網絡的分析結果表明，過量表達MYC，就會在小鼠體內帶來大量WWP1，從而損害抑癌能力，誘發(fā)癌癥的發(fā)生。

而I3C的治療，真的可以抑制癌癥！在這些小鼠模型中，只需接受一個月的I3C治療，就能顯著縮小腫瘤的體積。而生化實驗也表明，I3C可以抑制WWP1對PTEN的泛素化修飾，從而讓PTEN回到它應出現的部位，實行它應有的抑癌功能。

▲一個月的I3C治療，能夠縮小小鼠腫瘤的體積（圖片來源：參考資料[1]）

這些結果也再次表明，在西蘭花等十字花科植物中常見的I3C，能夠以研究人員們所預期的方式，恢復PTEN的抑癌功能。

這項研究在發(fā)表后，引來了許多關注。而《科學》雜志也特地為其撰寫專題報道，介紹這一發(fā)現的潛在應用價值。

▲《科學》雜志對這項研究做了專文介紹（圖片來源：參考資料[2]；學術經緯注：論文中的I3C，在這里被寫成了IC3）

當然，我們也需要強調，“來源于西蘭花的分子”能夠抑制癌癥，并不代表“吃西蘭花”就能預防癌癥。本研究的第一作者Yu-Ru Lee博士也指出，如果要按等量換算，要達到潛在的抗癌效果，每天大概要生食將近6斤十字花科的蔬菜，這顯然并不現實。

也正如Pandolfi教授所言，這一研究的意義，不在于“多吃西蘭花”，而在于揭示了一條重要的信號通路，且提供了一個被證實的抗癌靶點。在這些發(fā)現下，我們有望開發(fā)出更有效，更專一的WWP1抑制劑，帶來能真正抑制癌癥的藥物！

參考資料：

[1] Yu-Ru Lee et al., (2019), Reactivation of PTEN tumor suppressor for cancer treatment through inhibition of a MYC-WWP1 inhibitory pathway, Science, DOI: 10.1126/science.aau0159

[2] Ramon Parsons, (2019), Restoring tumor suppression, DOI: 10.1126/science.aax5526

[3] Natural compound found in broccoli reawakens the function of potent tumor suppressor, Retrieved May 16, 2019, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-05/bidm-ncf050919.php