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（圖片來源：Nat. Commun.）

無過渡金屬參與的堿促進的C-H鍵活化為基于貴金屬或自由基引發(fā)劑的C-H鍵活化開辟了一種實用而經(jīng)濟的途徑（圖1a），生成的碳負離子一般在化學計量的金屬氧化劑存在下，可以與C-N或C-C三鍵等不飽和鍵發(fā)生自由基加成反應(圖1b)。另外，亞胺自由基通常在光或引發(fā)劑誘導下由N-O鍵斷裂產(chǎn)生，而過渡金屬催化經(jīng)分子間碳負離子-自由基中轉生成亞胺自由基的報道很少（圖1c）。

吲哚作為一種典型的五元含氮雜環(huán)，是天然產(chǎn)物和藥物中最重要的結構單元。大多數(shù)合成吲哚的方法都是以苯胺衍生物為基礎，其C-N鍵一般都是預先安裝的。因此，作者設想了一種通過芐位C-H加成和亞胺自由基結合，以甲苯和腈為底物環(huán)化合成吲哚的策略(圖1d)。

圖1：反應背景（來源：Nat. Commun.）

作者通過實驗探究了反應的機理。首先在堿促進下發(fā)生芐位C-H活化生成芐基碳負離子A，其在Cu(II)介導下氧化生成自由基B。B與PhCN發(fā)生分子間自由基加成生成亞胺自由基C，然后與芳環(huán)加成生成D。D被Cu(I)還原為吲哚，并伴隨著Cu(II)的再生。反應在2 mol% CuSO₄存在下以85%的產(chǎn)率生成3a，自由基捕獲實驗發(fā)現(xiàn)TEMPO完全抑制了反應，表明該自由基途徑應該是合理的。沒有Ullmann型分子內(nèi)環(huán)化的反應進一步證明了反應經(jīng)歷了自由基過程。用鈀代替銅鹽對反應沒有促進作用，表明CuSO₄在反應中起著至關重要的作用（圖2）。

圖2：反應機理（來源：Nat. Commun.）

作者以甲苯1a與腈2a作為底物對反應條件進行了優(yōu)化。對于不同的銅試劑，CuO和Cu₂O得到了相似的產(chǎn)率，表明Cu(II)或Cu(I)可能參與了這一反應。最佳的銅鹽為硫酸銅，以77%的產(chǎn)率得到了產(chǎn)物。將催化劑的負載量從10%降至2%時，能以85%的最高產(chǎn)率得到目標產(chǎn)物，未反應的腈2a能被定量回收。鈀催化劑不能促進這一反應（圖3）。

圖2：條件優(yōu)化（來源：Nat. Commun.）

在最佳反應條件下，作者考察了反應的底物范圍。不同的2-鹵代甲苯在標準條件下都能很好的反應，生成相應的吲哚產(chǎn)物(圖3)。底物的官能團耐受性良好，能耐受鹵素、(Ar)OH、COOH、MOM、酰胺和酯等官能團。含有羥基和羧基的底物可以直接進行環(huán)化，而不需要對官能團進行預保護。反應還可以得到7-氮雜吲哚（3q,3r）。

圖3：底物拓展（來源：Nat. Commun.）

作者采用該方法，以苯甲腈和2-碘甲苯為原料，經(jīng)過三步成功合成了2.9克規(guī)模的BACE1抑制劑4b（圖4）。

 圖4：BACE1抑制劑的合成（來源：Nat. Commun.）

該方法還可以用于合成C3-取代吲哚。作者在圖2的基礎上進一步優(yōu)化了反應條件。最終確定腈的用量為2.5當量（圖5）。

圖5：條件優(yōu)化（來源：Nat. Commun.）

接下來，作者也對合成C3-取代吲哚進行了底物拓展。反應能耐受大多數(shù)官能團，如鹵素、OH、COOH、酰胺、酯、硅基、MOM、CF₃、腈、吡啶等。該方法為3-硫代吲哚的合成提供了一條強有力的途徑，可以得到芳基或烷基取代的3-硫代吲哚。除了2-鹵代甲苯外，2-碘乙苯也能以55%的產(chǎn)率得到所需的3-甲基吲哚6r。該反應還可以中等到良好的產(chǎn)率合成C2-烷基吲哚（6u-6z)。產(chǎn)率似乎取決于腈的空間位阻（圖6）。

 圖6：C3-取代吲哚的范圍（來源：Nat. Commun.）

在2-巰基苯甲酸和三氟乙酸存在下，C3-苯硫基可以很容易被去除。因此，PhS-基可以作為有機合成中的一個離去基團。在圖7中，以5或1為原料，經(jīng)過兩種途徑合成了3。吲哚3a和3b都可以通過這兩種途徑以高產(chǎn)率獲得，而吲哚3v和3w只能通過路線1獲得。表明硫代底物5相對于1確實更容易反應，通過5可以得到一些通過1和2所不能合成的吲哚。

 圖7：從1和5合成3的比較（來源：Nat. Commun.）

在超過10克級規(guī)模下，以5f為起始原料，經(jīng)過三步以85%的產(chǎn)率合成了潛在的抗乳腺癌化合物8（圖8）。

 圖8：8的克級規(guī)模合成（來源：Nat. Commun.）

作者又進行了進一步的實驗探究反應的機理(圖9)。以CuSO₄為催化劑的XPS實驗表明，Cu(II)和Cu(I)均能反應，表明Cu鹽確實參與了反應。為了避免反應產(chǎn)生的碘化鉀的干擾，采用氯代底物對反應混合物中的Cu(II)進行了碘量法測定，結果顯示Cu(II)的量為65%。因此證明反應可能是通過圖2所示的自由基途徑進行。

圖9：XPS實驗（來源：Nat. Commun.）

總結：中國科學技術大學的康彥彪課題組和南京工業(yè)大學曲劍萍教授合作報道了堿促進的芐位C-H鍵活化和銅催化的碳負離子自由基氧化還原策略結合的環(huán)化反應。其中催化量的銅鹽用于陰離子自由基氧化還原中轉，無需化學計量的金屬氧化劑。并且避免了通過N-O/N-N均裂或自由基引發(fā)劑產(chǎn)生亞胺自由基。實現(xiàn)了N-H吲哚及其類似物的模塊化合成。該方法使用廉價的綠色試劑(CuSO₄，t-BuOK)和含量豐富的原料（甲苯和腈），能很好地應用于藥物的大規(guī)模合成。

撰稿人：殘月