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 圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

催化不對稱去芳構(gòu)化反應是把簡單的平面芳香性分子轉(zhuǎn)變成結(jié)構(gòu)復雜的手性環(huán)狀骨架的一種重要方法。作者之前已經(jīng)實現(xiàn)了Pd催化的[3+2]環(huán)化使硝基芳烴如硝基苯并呋喃、硝基苯并噻吩和硝基吲哚去芳構(gòu)化。在過渡金屬催化下，氨茴內(nèi)酐既可以作為親電胺化試劑(圖1a)，也可以通過環(huán)化形成其他芳環(huán)(圖1b)。僅有兩篇氨茴內(nèi)酐在過渡金屬催化下的[4+3]環(huán)化去芳構(gòu)化反應，但是它們也僅限于外消旋反應模式(圖1c)。因此，在Pd催化劑作用下，以氨茴內(nèi)酐為親電試劑的新的反應模式將是非常理想的(圖1d)。然而，該模式面臨兩個主要挑戰(zhàn)：（1）在Pd催化劑作用下，氨茴內(nèi)酐中的N-O鍵很容易斷裂，產(chǎn)生了化學選擇性問題；（2）氨茴內(nèi)酐活性較差，需要進行活化。作者最近發(fā)現(xiàn)三乙基硼烷是一種很好的氨茴內(nèi)酐活化劑，在Pd-催化下可以實現(xiàn)氨茴內(nèi)酐和VCPs的[4+3]環(huán)化去芳構(gòu)化反應。

圖1：氨茴內(nèi)酐的去芳構(gòu)化反應（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者采用氨茴內(nèi)酐1a和VCP衍生物2a作為標準底物。發(fā)現(xiàn)不加活化劑時反應不能進行，而在添加50 mol%的Et₃B時能以71%的產(chǎn)率，>20：1 dr和65%的ee得到去芳構(gòu)化產(chǎn)物3aa。對于配體的研究發(fā)現(xiàn)PHOX配體L5具有最佳的對映選擇性(73% ee)，而使用非手性PHOX配體L8，以最高73%的產(chǎn)率和>20：1 dr得到3aa。（圖2）。

 圖2：條件優(yōu)化（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

進一步優(yōu)化發(fā)現(xiàn)，當反應溫度升高到50 ^oC時，反應具有優(yōu)異的對映選擇性（98%ee）。而繼續(xù)增加反應溫度時，反應的產(chǎn)率和對映選擇性都有所降低。最終發(fā)現(xiàn)在5 mol%的[Pd(?³-C₃H₅)Cl]₂，15 mol%的L5，50 mol%的Et₃B，1.0當量的Cs₂CO₃，50 ^oC下t-BuOMe作為溶劑為最佳反應條件（圖3）。

 圖3：條件優(yōu)化（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在確定最優(yōu)反應條件后，作者首先選用非手性的PHOX配體L8研究了外消旋反應的底物范圍。帶有各種取代基，如鹵素、酯、三氟甲基、氰基、甚至硝基的氨茴內(nèi)酐與2a反應都能以良好到優(yōu)秀的產(chǎn)率（51%~89%）得到單一非對映異構(gòu)體的產(chǎn)物。此外，給電子的甲基在該反應中也是相容的，以61%的產(chǎn)率得到3ga。含有手性酯的底物也以67%的產(chǎn)率生成3na，反應的立體選擇性不受手性取代基的影響。此外，空間位阻較大的異丙基、叔丁基和芐基的VCP底物2b-d也是相容的（圖4）。

圖4：底物拓展（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

接下來，作者又研究了不對稱[4+3]環(huán)化去芳構(gòu)化反應的底物范圍(圖5)。各種取代的氨茴內(nèi)酐都能很好的反應，以優(yōu)異的非對映選擇性（16：1->20：1 dr）和良好至優(yōu)異的對映選擇性（86-98% ee）得到去芳構(gòu)化產(chǎn)物。但是與外消旋反應相比，產(chǎn)率普遍偏低，這可能是相對較高的溫度導致的。手性底物1n也能以極好的非對映選擇性(16：1 dr)進行反應?；衔?/span>3ca還由X-射線單晶衍射確定了其結(jié)構(gòu)和立體化學。

 圖5：不對稱去芳構(gòu)化反應底物拓展（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

為了進一步證明該方法的潛在合成應用，作者對產(chǎn)物3aa進行了一系列衍生化實驗。在Pd/C加氫反應條件下，產(chǎn)物3aa中的N-O鍵和末端烯烴均發(fā)生轉(zhuǎn)化。此外，在鋅、醋酸、乙酸酐條件下N-O鍵斷裂，氨基被原位保護。在鋅、醋酸條件下直接還原3aa得到不穩(wěn)定的四氫-1-苯并氮雜?，其與乙烯基溴化鎂發(fā)生親核加成，生成1：1 dr的6（圖6）。

圖6：衍生性實驗（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者通過控制實驗進行了機理探究。在不添加2a時，觀察到1a的部分消耗。不添加Et₃B時反應不能進行，表明三乙基硼烷起到活化氨茴內(nèi)酐的作用，并且在此反應過程中，1a基本沒有反應，2a則被完全消耗。表明，這兩種底物在該反應條件下是不穩(wěn)定的，這可能是導致中等收率的原因。此外，在沒有Cs₂CO₃的情況下不發(fā)生反應，也沒有底物的消耗。Cs₂CO₃既可用于反應的脫水，也可用于中和反應中潛在的酸。¹H NMR結(jié)果表明，加入Et₃B后，氨茴內(nèi)酐的化學位移降低，說明Et₃B與氨茴內(nèi)酐有配位作用。此外，¹¹B NMR實驗還揭示了Et₃B與氨茴內(nèi)酐混合時新物質(zhì)的生成（圖7）。

 圖7：控制實驗（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

基于此，作者提出了一個合理的催化循環(huán)（圖8）。首先，鈀催化劑與VCP(2a)配位然后氧化加成生成中間體A，同時Et₃B與氨茴內(nèi)酐1a配位生成可能的中間體B。接下來，催化劑控制的A與B的去芳構(gòu)化加成生成中間體C。隨后發(fā)生分子內(nèi)烯丙基環(huán)化得到目標產(chǎn)物3aa。最后，釋放硼烷和鈀催化劑以完成催化循環(huán)。

圖8：反應機理（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

總結(jié)：上海有機化學研究所的游書力課題組開發(fā)了鈀催化的氨茴內(nèi)酐和乙烯基環(huán)丙烷的[4+3]環(huán)化去芳構(gòu)化反應，以良好到優(yōu)秀的產(chǎn)率和優(yōu)異的立體選擇性得到了橋聯(lián)環(huán)狀產(chǎn)物。硼烷作為一個關(guān)鍵的活化劑，可能形成了硼烷-氨茴內(nèi)酐復合物。

撰稿人：殘月