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烯烴的不對稱催化轉化已經(jīng)有一些成功的例子，如氫化、二羥基化，通過形成鄰位雙取代構型和叔碳中心，成為迅速增加分子復雜性的重要途徑。烯烴的不對稱1,2-雙官能團化能夠有效地構建新的C-C鍵，同時引入立體中心，但這種策略僅限于分子內的反應和二烯底物。劉國生等人報道了乙烯基芳烴的分子間不對稱三氟甲基化和氰化反應，但分子間不對稱二芳基化反應未見報道。

如圖1所示，α,α,β-三芳基乙烷骨架存在于許多重要的藥物和生物活性分子中。這些分子可以通過不對稱氫化或立體定向/立體會聚交叉偶聯(lián)的方法合成，但這些方法需要通過多個步驟制備底物。本文作者報道了從容易獲得的乙烯基芳烴來合成手性α,α,β-三芳基乙烷骨架。該方法使用芳基溴作為偶聯(lián)配偶體，無需預先生成對空氣敏感的有機金屬偶聯(lián)試劑，因此該工藝具有底物范圍廣、官能團兼容性好的特點。

圖1：α,α,β-三芳基乙烷合成策略（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在傳統(tǒng)的烯烴不對稱反應，如Pd催化的不對稱Heck反應中，對映體的決定步驟是烯烴配位（步驟i）或遷移插入（步驟ii）。而Ni催化劑可引發(fā)烷基或芳基鹵化物生成自由基，生成的有機自由基與烯烴加成。通過這一途徑，碳官能化將有不同的對映體決定步驟，如鎳捕獲自由基(步驟v))或還原消除(步驟vi)。

圖2：烯烴碳官能團對映選擇性決定步驟（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者選用對乙酰氧基苯乙烯1作為模板底物和PhBr作為親電偶聯(lián)配偶體對反應進行了優(yōu)化（圖3）。發(fā)現(xiàn)使用10 mol% Ni(DME)Br₂作為催化劑和Zn粉作為還原劑時能成功的得到二苯基化產(chǎn)物，隨后水解生成5。用Mg和TDAE代替Zn時僅得到中等ee值的產(chǎn)物。當用PhZnCl替代PhBr時，反應不能進行。這些結果排除了有機鋅試劑作為中間體的可能性，表明鋅僅作為還原劑。

對于配體優(yōu)化方面，發(fā)現(xiàn)除tBu-biOx和Ph-biOx之外，biOx配體上的取代基僅對ee值具有輕微影響，其他常見的配體都只能得到較差的結果。降低溫度導致ee值升高，但產(chǎn)率較低。DMPU和THF的混合溶劑可以改善單一DMPU溶劑在低溫下的高粘度問題，能以最好90%的產(chǎn)率和91%的ee值得到5。

圖3：條件優(yōu)化（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

隨后篩選了一系列添加劑，發(fā)現(xiàn)只有在添加空間位阻最小的N-oxyl添加劑ABNO時反應所得到ee值最高，并且1：0.8的Ni與ABNO比例對獲得高產(chǎn)率和高ee值是至關重要的，因為略微過量的ABNO會完全抑制二芳基化反應（圖4）。

圖4：條件優(yōu)化（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在得到最優(yōu)反應條件后，作者探索了不對稱二芳基化反應的底物范圍（圖5）。親電試劑的電性對反應的對映選擇性不敏感。反應的官能團兼容性很好，能夠容忍如氟、氯、酯、胺和吲哚等。10的低對映選擇性可能歸因于Ni與硼酸酯的相互作用。對于乙烯基芳烴底物，發(fā)現(xiàn)各種富電子和缺電子的乙烯基芳烴都能很好的反應得到α,α,β-三芳基乙烷產(chǎn)物。乙烯基芳烴對位取代基上的電子性質似乎對對映選擇性有一定的影響。然而，產(chǎn)物的對映體比率與相應的對位取代基的Hammett參數(shù)并不成線性關系（R² = 0.17）。簡單的雙取代烯烴，如α-和β-甲基苯乙烯則不能反應。在1.0 mmol規(guī)模下反應以71%的產(chǎn)率及92%的ee值得到5。當使用標準Schlenk技術時，所得5的產(chǎn)率為66%，ee值為90%。催化劑一旦活化，就會在空氣中分解，因此反應需要在惰性氣體下進行。

圖5：底物拓展（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

隨后，作者對影響對映體選擇性的因素進行了初步研究。發(fā)現(xiàn)產(chǎn)物的ee值與配體的ee值呈線性相關。該結果表明，雖然在溶液中需要過量的配體來穩(wěn)定Ni催化劑，但在對映體絕定步驟中，配體與Ni的比值為1：1。

普遍認為Ni-催化的交叉偶聯(lián)反應是通過自由基中間體進行的。一些研究結果證明了在芐基位置形成自由基中間體：1）過量的添加劑會抑制反應，這可能由于其與有機自由基的相互作用；2）形成芐基二聚體，例如32（圖6，（1））；3）茚以70%的ee值選擇性地形成反式二苯基化產(chǎn)物33（圖6，（2））。作者于是提出了可能的反應機理（圖6），雙官能團化過程可以由順式遷移插入引起，然后經(jīng)過可逆的自由基加成，其會擾亂芐位手性中心，因為配位從位阻較小的一面配位更有利。

圖6：機理研究（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

總結：華人化學家美國紐約大學助理教授刁天寧團隊報道了鎳催化乙烯基芳烴的不對稱二芳基化反應，能夠方便的合成α,α,β-三芳基乙烷。該方法使用芳基溴作為偶聯(lián)配偶體，無需預先生成對空氣敏感的有機金屬偶聯(lián)試劑，因此該工藝具有底物范圍廣、官能團兼容性好的特點。

撰稿人：殘月