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共軛二烯是構(gòu)建天然產(chǎn)物和合成聚合物分子的常用模塊。近幾年來，氫化功能化已成為一種很有吸引力的原子經(jīng)濟(jì)性的方法，可將二烯轉(zhuǎn)化為有價(jià)值的分子骨架。相對(duì)于硼氫化和羰基化來說，氫膦酰化仍處于初級(jí)階段。已報(bào)導(dǎo)的氫膦酰化存在收率低，或僅限于生產(chǎn)手性區(qū)域異構(gòu)體或外消旋混合物等缺點(diǎn)。

近期，加利福尼亞大學(xué)爾灣分校（University of California, Irvine）化學(xué)系的Vy M. Dong課題組報(bào)道了鈀催化的1,3-二烯類分子氫膦化反應(yīng)，可用于制備手性烯丙基膦氧化物。市售的二烯物和空氣穩(wěn)定的膦化氫氧化物偶聯(lián)，以產(chǎn)生高對(duì)映體和區(qū)域控制的有機(jī)膦骨架。該方法第一次實(shí)現(xiàn)了二烯的不對(duì)稱氫膦?；磻?yīng)。

作者從1-苯基丁二烯（1a）與市售的2a的偶合反應(yīng)開始研究（Table 1）。作者研究了配體咬角、酸以及手性配體的種類對(duì)反應(yīng)的影響，結(jié)果顯示，Pd₂(dba)₃與二茂鐵基dppf結(jié)合的催化劑、以(Ph)₂P(O)OH為酸以及L3為配體在克級(jí)制備中能夠有較高的反應(yīng)活性（1.05 g，91 %）和選擇性（>20：1 rr，95：5 er）得到的目標(biāo)產(chǎn)物3aa。

 （來源：J. Am. Chem. Soc.）

在此條件下，作者研究了各種1，3-二烯與氧化膦2a的氫膦?；磻?yīng)（Table 2）。發(fā)現(xiàn)多種1-芳基取代二烯能夠以中到高的反應(yīng)活性（36?88 %）和選擇性（>20:1 rr，88:12?96:4 er）得到手性目標(biāo)產(chǎn)物3ba-3ja。含芳基氯化物（3ca，3ha，3ia）的二烯比芳基溴化物（3da）具有更高的反應(yīng)活性。石油原料丁二烯(1m)和異戊二烯（1n）可與2a偶聯(lián)分別得到3ma和3na。為了檢驗(yàn)3ma和3na是否能通過σ重排而消旋，作者將3ma重新置于標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件下，12 h后作者觀察到對(duì)映體過量的情況沒有變化。1,2-二取代二烯（1k）和1-烷基取代二烯（1l）在(S)-DTBM-SegPhos存在下，分別轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物3ka和3la。這一結(jié)果表明，二烯取代模式必須與適當(dāng)?shù)呐潴w相匹配。

（來源：J. Am. Chem. Soc.）

接下來，作者研究了1a與不同結(jié)構(gòu)和電子形式的膦化氫氧化物的氫膦?；磻?yīng)（Table 3）。實(shí)驗(yàn)所測(cè)試的膦化物普遍具有較高的反應(yīng)性（51?88 %）、區(qū)域選擇性（>20:1 rr）和對(duì)映選擇性（74:26?98:2 er）（3ab-3am），且該偶合反應(yīng)能耐受芳基（3ab?3ai）、雜環(huán)（3aj）和烷基（3ak）膦氧化物。氧化膦配合物上的單取代（2a?2g）、二和三取代（2h 和2I）芳基可與1a偶聯(lián)，得到對(duì)映體富集的產(chǎn)物（3aa?3ai）。稠環(huán)也可以與氧化膦作用得到3al和3am。

（來源：J. Am. Chem. Soc.）

催化劑控制的C?P鍵的形成將使對(duì)映體具有選擇性。為了驗(yàn)證這一思想，作者制備了含有叔丁基和苯基的對(duì)映磷化氫2n（Figure 2）。利用配體L3的對(duì)映體，，可以得到高的對(duì)映選擇性的(r,r)-非對(duì)映體3an或(r,s)-非對(duì)映體3an’ (非對(duì)映選擇性比例分別是95：5和91：9 dr)。這一結(jié)果為膦化氫氧化物的制備提供了一種非平衡的策略。

（來源：J. Am. Chem. Soc.）

基于文獻(xiàn)調(diào)研和以上結(jié)果，作者提出了反應(yīng)機(jī)制（Figure 3）。Pd(0)預(yù)催化劑與雙膦配體進(jìn)行配體取代，形成手性單體Ⅰ。二苯基膦酸（HX）加成形成Pd-H化合物II，在沒有酸性添加劑的情況下，作者觀察到了一個(gè)明顯的誘導(dǎo)期。作者認(rèn)為，添加一種酸輔助催化劑（即二苯基膦酸）可以縮短誘導(dǎo)期，有利于促進(jìn)Pd?H催化（如II）。此時(shí)，兩種不同的二烯Ⅰ配位模式將生成主產(chǎn)物3（路徑a）和次要產(chǎn)物4（路徑b），在路徑a中，中間體Ⅲ經(jīng)歷了鈀氫化反應(yīng)，得到關(guān)鍵的Pd-π-烯丙基中間體IV。化合物IV與氧化膦2進(jìn)行配體交換，形成化合物V，隨后V的還原消除得到烯丙基氧化膦3，并再生Pd-催化劑Ⅰ。

（來源：J. Am. Chem. Soc.）

為了探討其機(jī)理，作者進(jìn)行了以下實(shí)驗(yàn)（Figure 3B-D）。首先，下行氘標(biāo)記的氧化膦d-2a在標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件下進(jìn)行。在本實(shí)驗(yàn)中，在d-3ea的C1(10 % 的D)和C4(60 %的D)位置上，作者觀察到氘的摻入。如果鈀氫化是不可逆，結(jié)果應(yīng)該觀察到大約6：1的區(qū)域異構(gòu)體混合物。相反，作者觀察到>20：1rr，由此作者得出鈀氫化反應(yīng)是可逆的。第二，(Z)-1-苯基丁二烯（Z-1a）發(fā)生水膦化反應(yīng).作者只觀察到(E)-3aa（>95 % E）與模型底物（Table 1，3aa，90 %，>20：1 rr）相比，產(chǎn)率（74 %）和區(qū)域選擇性（>20：1 rr）。這一結(jié)果表明，異構(gòu)化發(fā)生的速度快于C?P鍵的形成。此外，以約25 %的Z含量回收了過量的二烯Z-1a，這與可逆的鈀氫化反應(yīng)和可逆的二烯配位是一致的。在其他標(biāo)準(zhǔn)條件下，將甲苯基氧化膦2e與產(chǎn)物3aa反應(yīng)，證實(shí)烯丙基氧化膦3aa不能進(jìn)一步取代形成3ae。作者的結(jié)果與對(duì)炔氫膦化反應(yīng)的研究相一致，其中Pd?P鍵的裂解需要高溫，而還原消除是循環(huán)的限制步驟。與芳基取代二烯（3ba?3ka）相比，烷基取代二烯(1l?1n)形成的產(chǎn)物（3la?3na）的區(qū)域選擇性較低。因此，還原消去形成共軛產(chǎn)物似乎是有利的。

總結(jié)：Vy M. Dong課題組報(bào)道了一種獲得手性膦氧化物的補(bǔ)充方法，本研究首次研究了二烯類對(duì)映選擇性氫膦?；磻?yīng)。膦氧化物和1,3-二烯偶聯(lián)可得到具有較高的產(chǎn)率、區(qū)域選擇性和對(duì)映選擇性手性烯丙基化合物。

撰稿人：雨回