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Gelsemium屬植物在傳統(tǒng)的亞洲醫(yī)學(xué)中已被廣泛用于治療皮膚潰瘍、皮炎等各種疾病。目前，科研人員已從Gelsemium植物中分離出一系列結(jié)構(gòu)多樣的生物堿，其中一些生物堿具有良好的生物活性，包括鎮(zhèn)痛、抗炎和免疫調(diào)節(jié)以及強(qiáng)效抗腫瘤活性。在已知的五種類別的Gelsemium生物堿中，有三個亞家族具有共同的螺-吲哚啉酮骨架，即gelsemine型、humantenine型和gelsedine型生物堿（圖1）。Gelsemium生物堿展示出的生物活性及其密集的多環(huán)結(jié)構(gòu)已受到合成界的廣泛關(guān)注。值得注意的是，盡管已有多種gelsemine的合成方法，但gelsedine型生物堿所受關(guān)注較少，迄今為止只有少數(shù)半合成和全合成的報道。

　　圖1 三種吲哚酮類Gelsemium生物堿亞家族

　　從結(jié)構(gòu)上看，gelsedine型生物堿具有共同的氧雜雙環(huán)[3.2.2]壬烷核心和螺-N-甲氧基吲哚酮部分，以及嵌入緊湊骨架中的多種官能化雜環(huán)（如吡咯烷，吡咯啉，吡咯烷酮或氮雜環(huán)丁烷環(huán)）（3-6; 圖1）。逆合成分析如圖2所示：作者設(shè)想該天然產(chǎn)物的合成多樣性可以由四環(huán)硝基化合物8或9經(jīng)后期雜環(huán)化過程實現(xiàn)。具體而言，gelsemoxonine（6）可以由環(huán)氧化物7經(jīng)過仿生環(huán)化衍生而來。同時，吡咯烷和吡咯啉有望通過乙酮8的分子內(nèi)縮合和還原得到。同樣，5中的吡咯烷酮核心骨架可以通過酯9中的硝基和烯烴的還原，以及隨后的內(nèi)酰胺化構(gòu)建?；衔?strong style="box-sizing: border-box;">8或9可能來自中間體10中酮α位上的酰化，和隨后的一系列官能團(tuán)轉(zhuǎn)化。10的氧雜雙環(huán)[3.2.2]壬烷骨架可以由簡化的氧雜二環(huán)[3.3.1]壬烷11經(jīng)氧鎓離子誘導(dǎo)的頻哪醇重排構(gòu)建。11中吲哚酮部分的季碳手性中心可以經(jīng)三環(huán)12的串聯(lián)氧化/羥醛環(huán)化形成，其可由簡單底物13和14經(jīng)Michael加成得到。

　　圖2 逆合成分析

　　基于上述分析，作者首先探究了不對稱Michael加成反應(yīng)（圖3）。作者以烯酮15（由L-阿拉伯糖經(jīng)四步反應(yīng)制備，dr值>98:2）作為Michael受體，以此獲得有用的立體控制。經(jīng)過大量試驗篩選，作者發(fā)現(xiàn)無機(jī)堿能極大地促進(jìn)吲哚片段13和二氫吡喃酮15的不對稱Michael加成，在優(yōu)化的條件下，以95%的收率制備目標(biāo)產(chǎn)物16，其為1:1的非對映異構(gòu)體混合物。隨后，作者嘗試通過連續(xù)的串聯(lián)氧化和羥醛環(huán)化引入螺-N-甲氧基吲哚酮的季碳手性中心。作者認(rèn)為關(guān)鍵的環(huán)化反應(yīng)可能經(jīng)歷兩個不同構(gòu)型的過渡態(tài)（21a和21b）。過渡態(tài)21b中硝基和苯環(huán)之間具有較大的空間位阻，因而過渡態(tài)21a是更有利的，這將使得環(huán)化產(chǎn)物的構(gòu)型與天然產(chǎn)物一致。此外，硝基和羥基之間穩(wěn)定的氫鍵相互作用也有利于形成中間體21a。令人高興的是，在N-氯琥珀酰亞胺和水的條件下，2-氯吲哚經(jīng)水解形成羥吲哚，其同時經(jīng)歷羥醛環(huán)化專一地產(chǎn)生單一異構(gòu)體氧雜二環(huán)[3.3.1]-壬烷17，產(chǎn)率為90%。值得注意的是，利用硅膠和三乙胺進(jìn)行淬滅是硝基異構(gòu)化后形成熱力學(xué)更穩(wěn)定的異構(gòu)體17的關(guān)鍵。制備大量的17之后，作者繼續(xù)探索了關(guān)鍵的pinacol重排反應(yīng)，經(jīng)過廣泛的條件優(yōu)化，最終發(fā)現(xiàn)17在氯化鋁和甲苯/Et2O（10:1，v/v）的混合物中加熱回流能以30 mmol規(guī)模一次性得到酮20（8.6 g），產(chǎn)率為86%。氯化鋁/醚絡(luò)合物使得該重排反應(yīng)尤其高效，可能是由于其溫和的路易斯酸性，單獨使用氯化鋁會導(dǎo)致17完全分解。

　　圖3 關(guān)鍵中間體17和20的構(gòu)建

　　以高效的方式快速構(gòu)建了共同的四環(huán)骨架后，作者隨即進(jìn)行了(-)-gelsidilam的全合成（圖4）。因此，20在KHMDS和Mander試劑（甲基氰基甲酸酯）作用下，在酮基的α-位引入羧甲氧基，產(chǎn)率為73%。接著，在三氟甲磺酸酐和Hünig堿的條件下將烯醇混合物23轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的烯醇三氟甲磺酸酯24。隨后利用Pd(PPh3)4和Et3SiH還原脫去三氟甲磺酸酯基團(tuán)得到α,β-不飽和甲酯25。最后，酯25經(jīng)硼氫化鎳介導(dǎo)的烯烴和硝基還原，得到非環(huán)化中間體，其與硅膠在40 ℃下加熱即可得到對映體富集的(-)-gelsidilam（5）。該合成路線以13和15為起始原料，只經(jīng)7步就能以24％的收率得到(-)-gelsidilam（5）。

　　圖4 (-)-gelsidilam的全合成

　　隨后，作者以不同的后期雜環(huán)化反應(yīng)實現(xiàn)(–)-gelsenicine（4）和(–)-gelsedine（3）的全合成（圖5）。首先利用KHMDS和新蒸餾的丙酰氰處理20，然后1M HCl淬滅得到單一異構(gòu)體的1,3-二酮26，產(chǎn)率為43~55%。接著作者利用合成gelsidilam過程中的兩步得到目標(biāo)α,β-不飽和乙基酮28，產(chǎn)率47%。隨后低溫下NiCl2和NaBH4選擇性還原烯烴和硝基而不干擾酮羰基，從而得到(-)-gelsenicine（4）。之后按照先前的報道，在氫氣氛圍中利用Adam’s催化劑催化氫化4，順利得到(-)-gelsedine（3）。

　　圖5 發(fā)散性合成gelsedine生物堿

　　最后，作者將此發(fā)散合成策略拓展到(–)-gelsemoxonine（6）的全合成上。從關(guān)鍵中間體28開始，m-CPBA促使28進(jìn)行立體選擇性環(huán)氧化產(chǎn)生環(huán)氧化物29，產(chǎn)率為56%。隨后用鋅粉和乙酸還原硝基，然后進(jìn)行仿生環(huán)化，得到(-)-gelsemoxonine（6），兩步產(chǎn)率為78%。

　　圖6 (-)-gelsemoxonine的全合成

　　結(jié)語：馬大為研究員課題組開發(fā)了一種發(fā)散式合成gelsedine型生物堿的策略，從已知片段13和15開始，分別以7-9步實現(xiàn)了(-)-gelsedilam，(-)-gelsedine，(-)-gelsenicine 和(-)-gelsemoxonine的全合成，整個過程中沒有使用任何保護(hù)基。該合成路線的主要特點包括：不對稱Michael加成和串聯(lián)的氧化/羥醛環(huán)化反應(yīng)引入螺-N-甲氧基吲哚酮的季碳手性中心，新穎的氧鎓離子誘導(dǎo)頻哪醇重排構(gòu)建共同的氧雜二環(huán)[3.2.2]壬烷核心，以及后期的雜環(huán)化反應(yīng)。上述工作是目前合成gelsedine型生物堿的最短路線！

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