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　　海洋生物如藻類、海綿和珊瑚等一直是人類發(fā)現(xiàn)具有藥理活性化合物以及尋找新型藥物的豐富來源。然而，從海洋中分離提取天然產(chǎn)物極具挑戰(zhàn)性，并且獲得的量極少，極大地阻礙了相關(guān)藥物的開發(fā)研究。在這種情況下，化學(xué)全合成便成為獲取海洋天然產(chǎn)物的重要工具。 Verrupyrroloindoline（1）是由嚴(yán)鵬程、Gustafson及其同事于2016年從中國南海軟珊瑚Sinularia verruca中分離得到的一種吡咯并二氫吲哚類生物堿（Figure 1）。該化合物7S*，10S*，11S*的相對(duì)構(gòu)型是通過NOESY確定的，旋光為{[α]D25= -22（c=0.06，CHCl3）}，但其絕對(duì)構(gòu)型尚未確定。其結(jié)構(gòu)特征在于含有吡咯并二氫吲哚單元和烯胺基部分的2a,5a-二氮雜環(huán)戊烷[jk]芴母核，是一種罕見的天然生物堿類，后續(xù)Müller及其同事也報(bào)道了具有相似骨架的生物堿[crocagins A(2), B(3)]。

　　Verrupyrroloindoline（1）逆合成分析如下（Scheme 1）：

　　通過選擇性還原β-乙氧基內(nèi)酰胺4產(chǎn)生特征性的烯氨基酯部分，其前體5可以通過吡咯并二氫吲哚6的分子內(nèi)酰胺化來構(gòu)建，而6可由手性色胺衍生物7通過“一鍋法”串聯(lián)吲哚環(huán)氧化/環(huán)氧開環(huán)環(huán)化策略獲得。吲哚衍生物7中的手性側(cè)鏈可以通過N-Boc色胺9與β-碘代烯酸酯10偶聯(lián)，然后進(jìn)行Buchwald開發(fā)的Cu（II）催化的不對(duì)稱共軛還原引入。

　　手性側(cè)鏈的引入以及吡咯并二氫吲哚的構(gòu)建（Scheme 2）：

　　首先，將N-Boc保護(hù)的色胺9與β-碘烯醇化物10進(jìn)行Buchwald偶聯(lián)以89％的產(chǎn)率得到化合物8，若將該反應(yīng)溫度升至80 ℃并反應(yīng)16小時(shí)，產(chǎn)率可提高至98％。按照Buchwald報(bào)道的催化不對(duì)稱氫化銅還原操作將8進(jìn)行共軛還原以90％的產(chǎn)率（90％,ee）得到7。然后利用二甲基過氧化酮（DMDO）引發(fā)的氧化環(huán)化策略構(gòu)建吡咯并-[2,3-b]吲哚環(huán)，即在丙酮中用DMDO處理7以90％的產(chǎn)率得到兩種不可分離的非對(duì)映異構(gòu)體6和11，由于C-N酰胺鍵旋轉(zhuǎn)受限，未能通過核磁確定二者的比率。

　　接下來，由于未能成功用TFA實(shí)現(xiàn)脫Boc，所以設(shè)想了一種替代方法：N-Boc裂解，嘧啶環(huán)形成和羥基的TMS保護(hù)（Scheme 3）。首先嘗試加大DIPEA用量（145當(dāng)量）利用TMSOTf/DIPEA進(jìn)行反應(yīng)的實(shí)驗(yàn)以失敗告終；當(dāng)將DIPEA的量減少至3.0當(dāng)量時(shí)，以80％的產(chǎn)率得到四種異構(gòu)體12-15（45:20:7:28）。為了促進(jìn)環(huán)化過程，作者嘗試了更強(qiáng)的堿，用TMSOTf/2,6-lutidine處理6和11的非對(duì)映異構(gòu)體混合物以60％的產(chǎn)率得到兩種可分離的非對(duì)映異構(gòu)體12和14（dr = 2.4:1）。通過X射線衍射確定主要異構(gòu)體12的絕對(duì)構(gòu)型和立體化學(xué)為7R,10S,11R。結(jié)果表明在(S)-BINAP存在下，利用Buchwald的催化不對(duì)稱氫化銅還原處理8可產(chǎn)生R-構(gòu)型[(R)-7]。同時(shí)還揭示了verrupyrroloindoline（1）中14-Me,H10,7-OTMS之間的順聯(lián)關(guān)系。中間體14中14-Me,H10/7-OTMS的相對(duì)構(gòu)型通過NOESY確證，并可以推導(dǎo)出次要異構(gòu)體14的絕對(duì)構(gòu)型（7S,10R,11R）。

　　為了提高合成效率，作者設(shè)想了 “一鍋法”的合成方法，包括氧化環(huán)化，N-Boc裂解，再次環(huán)化和TMS保護(hù)（Scheme 4）。將化合物7用DMDO在-78 ℃下處理30分鐘，然后真空濃縮，并在0 ℃下向所得混合物中加入TMSOTf/2,6-lutidine反應(yīng)1 h，以58％的收率得到12和14的混合物（dr, 3:1）。然后通過LDA去質(zhì)子化形成烯醇化物與氯甲酸乙酯反應(yīng)引入C12位乙氧羰基得到16（80％），作為單一非對(duì)映異構(gòu)體，通過NOESY效應(yīng)判定11,12-反式結(jié)構(gòu)。

　　在得到16后，作者嘗試將分子中1,3-二羰基轉(zhuǎn)化為烯胺酯結(jié)構(gòu)（Scheme 5），這樣在酯基存在下可以降低對(duì)反應(yīng)性較低的內(nèi)酰胺的還原。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，利用[IrCl(CO)(PPh3)2]/TMDS或[Mo(CO)6]/TMDS體系可以將脂肪族叔酰胺直接還原成烯胺。因此，作者嘗試?yán)肐r-催化的還原反應(yīng)將β-乙氧羧基內(nèi)酰胺16進(jìn)行還原得到烯胺酯，但利用[IrCl(CO)(PPh3)2(1 mol%), 四甲基二硅氮烷(TMDS，2.0 equiv), toluene, rt]時(shí)底物幾乎未反應(yīng)，只得到痕量的還原產(chǎn)物17；隨后將催化劑的量增加至20 mol％時(shí)，產(chǎn)率顯著提高至45％，但轉(zhuǎn)化率為60％；進(jìn)一步將TMDS的當(dāng)量增加到4.0 equiv后以75％的收率得到17。

　　最后，脫去TMS保護(hù)基得到verrupyrroloindoline（1）（cheme 5），其光譜數(shù)據(jù)與報(bào)道的天然產(chǎn)物的數(shù)據(jù)相匹配。然而，1的旋光度值顯示出比天然產(chǎn)物報(bào)道的數(shù)據(jù)更高的值{[α]D25=-631 (c=1.0, CHCl3) vs [α]D25= -22 (c=0.06, CHCl3) }，該差異可能是由于分離的天然樣品中存在的雜質(zhì)所導(dǎo)致，而用于測(cè)量比旋光度樣品量很小（0.6mg）或部分外消旋化。實(shí)際上，verrupyrroloindoline可能是一種對(duì)酸不穩(wěn)定的天然產(chǎn)物，脫保護(hù)步驟用NH4Cl水溶液淬滅反應(yīng)時(shí)會(huì)產(chǎn)生了一些未知的產(chǎn)物。但是，通過12的X射線衍射結(jié)果可以明確地確定verrupyrroloindoline（1）的絕對(duì)構(gòu)型為7R,10R,11R。

　　小結(jié)：黃培強(qiáng)課題組利用簡(jiǎn)潔高效的合成路線（6步20％總產(chǎn)率）完成了(-)-verrupyrroloindoline的首次不對(duì)稱全合成。其合成亮點(diǎn)在于：（1）利用Buchwald Cu（II）催化的不對(duì)稱共軛還原構(gòu)建第一個(gè)手性碳;（2）通過DMDO引發(fā)的“一鍋法”四步串聯(lián)反應(yīng)構(gòu)建2a,5a-二氮雜環(huán)戊烷[jk]芴核;（3）利用Ir催化的直接化學(xué)選擇性還原β-乙氧羰基叔內(nèi)酰胺得到烯胺酯。通過這種對(duì)映選擇性全合成，判定天然產(chǎn)物(-)-verrupyrroloindoline（1

　　黃培強(qiáng)教授主頁：http://chem.xmu.edu.cn/teacher.asp?id=278