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含氮雜環(huán)廣泛存在于藥物分子中。因此，尋求高效構(gòu)建含氮雜環(huán)的方法，一直以來都是化學(xué)家的追求。自1971年Minisci教授報道第一例Minisci反應(yīng)后，該反應(yīng)引起了人們的廣泛關(guān)注。Minisci反應(yīng)是指親核自由基對質(zhì)子化的含氮雜環(huán)進(jìn)攻的過程。目前產(chǎn)生親核自由基的方法有許多，其中，光催化手段在研究中大放異彩，很多前體如醇、酯、羧酸、氧化還原活化酯等都可以用來產(chǎn)生親核自由基。然而，不對稱Minisci反應(yīng)卻一直以來充滿著挑戰(zhàn)。

在過去報道的不對稱Minisci反應(yīng)的研究中，一般采用引入手性輔基而后親核加成，或者不對稱氫化而后串聯(lián)多步反應(yīng)的策略構(gòu)建手性的α-含氮雜環(huán)胺類化合物（Scheme 1A）。然而，這些策略均需要對底物進(jìn)行預(yù)官能團(tuán)化，因此往往需要較多的步驟。在此，Phipps教授將光催化與手性磷酸催化結(jié)合起來，從含氮雜環(huán)類底物直接出發(fā)，與親核自由基作用，實現(xiàn)了不對稱的Minisci反應(yīng)（Scheme 1B）。

Scheme 1. 構(gòu)建手性α-含氮雜環(huán)胺類化合物的方法。圖片來源：Science

Phipps教授的設(shè)計如下：酯1在Ir(II)的作用下產(chǎn)生烷基自由基，該自由基與含氮雜環(huán)、手性磷酸經(jīng)氫鍵作用形成中間體I。隨后自由基加成、去質(zhì)子化產(chǎn)生中間體III。中間體III在*Ir(III)的作用下經(jīng)氧化芳構(gòu)化生成最終產(chǎn)物。過程中經(jīng)歷了光催化和質(zhì)子酸催化的雙循環(huán)（Scheme 2A）。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)采用blue LEDs照射并使用2 mol%光催化劑[Ir(dF(CF₃)ppy)₂(dtbpy)]PF₆和5 mol%手性磷酸催化劑時，4-甲基喹啉2a和酯1a能以94%的產(chǎn)率和94%的ee值反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物，得最優(yōu)條件（Science 2B）。

Scheme 2. 反應(yīng)設(shè)計。圖片來源：Science

在該最優(yōu)條件下，Phipps教授對酯和含氮雜環(huán)的適用范圍進(jìn)行了考察（Scheme 3）。研究發(fā)現(xiàn)，不同結(jié)構(gòu)取代的酯類化合物均能溫和地產(chǎn)生烷基自由基，反應(yīng)取得較為不錯的反應(yīng)性（Scheme 3A）。喹啉結(jié)構(gòu)和復(fù)雜的吡啶結(jié)構(gòu)均能高效地與親核自由基作用（Scheme 3B&C）。值得一提的是，該方法學(xué)還可以應(yīng)用到藥物分子的后期不對稱官能團(tuán)化反應(yīng)中，并能取得非常好的產(chǎn)率和ee值（Scheme 3D）。官能團(tuán)如醚、酯基、氟、溴、羰基、氰基等都能得到很好的兼容。反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)率高，對映選擇性好。

Scheme 3. 底物拓展。圖片來源：Science 

最后，Phipps教授還做了一系列的實驗探究該反應(yīng)的機(jī)理（Scheme 4）。L-脯氨酸衍生的酯可以與4-甲基喹啉反應(yīng)，反應(yīng)產(chǎn)率很高，但ee值很低（Scheme 4A）。這說明了磷酸鹽與親核自由基或反應(yīng)中間體如II之間的非共價作用對反應(yīng)的對映選擇性是非常重要的。而分子間KIE值為3.6則表明了自由基加成的可逆性和中間體II的非對映體的相對能量差以及去質(zhì)子化的壁壘是導(dǎo)致較好對映選擇性的原因（Scheme 4B）。

Scheme 4. 機(jī)理研究。圖片來源：Science

總結(jié)：在該工作中，Phipps教授將光催化與手性磷酸催化結(jié)合起來，從含氮雜環(huán)類底物直接出發(fā)，與親核自由基作用，實現(xiàn)了不對稱Minisci反應(yīng)。反應(yīng)產(chǎn)率較高，對映選擇性好。此外，Phipps教授還通過復(fù)雜底物包括藥物分子的后期官能團(tuán)化實驗證實了方法學(xué)的實用性。

原文鏈接：http://science.sciencemag.org/content/early/2018/04/04/science.aar6376