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喜樹堿（Camptothecin CPT, 1）是1966年從喜樹的樹皮和莖中分離得到的生物堿，可以通過和拓撲異構(gòu)酶I結(jié)合來有效地抑制腫瘤生長，阻止DNA的重新連接，由此產(chǎn)生的DNA損傷導(dǎo)致了細胞的凋亡。因此，學(xué)術(shù)界和藥學(xué)工業(yè)界也針對喜樹堿的合成和生物活性研究投入了許多努力，但由于喜樹堿的溶解性不好以及不可預(yù)知的毒性導(dǎo)致了初步的藥物研發(fā)失敗。后續(xù)的關(guān)于喜樹堿的結(jié)構(gòu)修飾使得CPT有了市售的抗癌藥物如拓撲替康（鹽酸拓撲替康，3），貝洛替康（4），和伊立替康（Camptosar，5）以及一些抗癌候選藥物。

圖 1 喜樹堿及相關(guān)天然產(chǎn)物

在本篇Angew中，高栓虎課題組設(shè)計了一條高效的靈活的策略，完成了CPT的全合成以及相關(guān)的天然產(chǎn)物22-hydroxyacuminatine (6), oxypalmatine (8), norketoyobyrine (11), naucleficine (12) 和nauclefine (13)的全合成。這條策略的關(guān)鍵就是基于串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)一步構(gòu)建了indolizinone 或 quinolizinone 骨架 (B/C 或者 C/D 環(huán)系)。

圖 2 基于串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)的合成策略

圖 3 串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)條件的篩選

首先，作者對于這一關(guān)鍵的串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)進行了條件篩選，N-Boc保護的底物15a或者未保護的底物15b在過渡金屬或者堿性條件下，先對三鍵進行活化，胺基進攻活化的三鍵進而5-exo或者6-endo關(guān)環(huán)，接著形成內(nèi)酰胺得到5-6并環(huán)或者6-5并環(huán)。作者發(fā)現(xiàn)，利用碳酸銫作堿可以取得較好的結(jié)果，以77%的收率得到5-6并環(huán)產(chǎn)物，這可能是由于碳酸銫在甲醇中具有較好的溶解性（entry 12）。

圖 4 底物的擴展

有了最佳反應(yīng)條件，作者也對反應(yīng)底物進行了擴展，尤其是對于片段A和片段B中的取代基進行了篩選，可以看出，烷基、烷氧基、酯基、鹵素、縮醛等都可以兼容，也都能以良好到優(yōu)秀的產(chǎn)率得到串聯(lián)環(huán)化產(chǎn)物，其中化合物30還有單晶確定了其結(jié)構(gòu)。值得一提的是，選取合適的底物，一步串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)可以直接得到相關(guān)的天然產(chǎn)物如rosettacin (18)，或者環(huán)化產(chǎn)物39一步脫保護得到相關(guān)天然產(chǎn)物22-hydroxyacuminatine (6)。

圖 5 改變胺基側(cè)鏈后的底物擴展

作者還通過改變片段A中胺基側(cè)鏈的長度，在同樣條件下也可以發(fā)生串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)得到6-6并環(huán)體系quinolizinone 骨架。十幾個底物也都得到了中等到良好的產(chǎn)率，有些底物也是通過串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)一步得到了相關(guān)天然產(chǎn)物如oxypalmatine (8) ，norketoyobyrine (11)和nauclefine (13)，或者產(chǎn)物41經(jīng)過簡單的還原氧化反應(yīng)，以兩步75%的收率得到naucleficine (12)。

圖 6 喜樹堿的合成

最后，作者還將這一方法用于了喜樹堿的全合成中，具體合成路線如下：從簡單化合物56出發(fā)，經(jīng)兩步轉(zhuǎn)化得到半縮酮化合物57，和Mander試劑反應(yīng)在酮羰基α-位引入甲酸酯接著羰基OTf化得到化合物58。另一方面，從化合物59出發(fā)，Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng)得到化合物60，脫去TMS保護得到化合物61，58和61再發(fā)生Sonogashira反應(yīng)得到化合物62，TFA脫去N-Boc保護基并在碳酸銫條件下發(fā)生串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)得到五環(huán)結(jié)構(gòu)化合物63，從63出發(fā)，TfOH條件下消除EtOH得到化合物64，接著發(fā)生Sharpless不對稱雙羥化得到化合物65，I₂/CaCO₃條件下氧化半縮醛到內(nèi)酯就完成了喜樹堿的全合成。從63出發(fā)，先在甲酸條件下處理，得到半縮醛66，DMP氧化得到deoxycamptothecin (67)，后者也可以按照文獻報道的方法完成喜樹堿的形式全合成。

總結(jié)

高栓虎課題組發(fā)展了一條基于碳酸銫催化的串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)的高效的靈活的合成策略，可以用于喜樹堿及相關(guān)天然產(chǎn)物的全合成，這對喜樹堿系列天然產(chǎn)物的生物活性研究和進一步的藥物研發(fā)具有重要意義。作者也將把這一策略用于更復(fù)雜的天然產(chǎn)物全合成，我們也期待該課題組發(fā)表更精彩的合成文章。