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圖片來源：J. Am. Chem. Soc.

Talaromyolide A-D (1-4)是由海洋真菌Talaromyces sp. CX11產(chǎn)生的一類雜萜類天然產(chǎn)物。該系列化合物擁有類似的6/6/6稠合二氫異香豆素核心骨架，并以D/E環(huán)結(jié)構(gòu)的差異加以區(qū)分。其中，talaromyolide D具有罕見的嵌在四個(gè)連續(xù)手性中心（且其一為季碳中心）中的二甲基環(huán)丁醇E環(huán)，增加了其全合成挑戰(zhàn)性。此外，talaromyolide D(4)展現(xiàn)出顯著的抗偽狂犬病毒（PRV）活性（CC₅₀ 3.35 μM）。復(fù)雜的結(jié)構(gòu)及潛在的生物活性使talaromyolide D (4)的全合成極具價(jià)值。目前為止，尚無關(guān)于talaromyolides的全合成報(bào)道。近日，紐約大學(xué)Martin Tomanik課題組首次報(bào)道了(+)-talaromyolide D標(biāo)稱結(jié)構(gòu)的不對(duì)稱全合成。作者在逆合成分析（Figure 1）中提出talaromyolide D(4)中的A環(huán)內(nèi)酯及C6位酚羥基可分別通過C1位羧基導(dǎo)向的串聯(lián)C(sp²)-H烷基化/內(nèi)酯化反應(yīng)和C(sp²)-H氧化反應(yīng)獲得。中心C環(huán)則可由氟代苯11與三級(jí)醇10通過C(sp³)-H芳基化反應(yīng)和分子內(nèi)S_NAr反應(yīng)雙重連接構(gòu)建。三級(jí)醇10可由烯酮12經(jīng)串聯(lián)1,4-加成/烷基化，烯基化和水合反應(yīng)制備。而烯酮12則可通過環(huán)丁烷衍生物13與烯基碘14在Baran課題組發(fā)展的鎳催化的電化學(xué)偶聯(lián)條件下獲得（Figure 1）。

Figure 1. (A) Structures of talaromyolides A–D (1–4); (C) Retrosynthetic analysis of 4.

圖片來源：J. Am. Chem. Soc.

作者以商業(yè)易得的原料(?)-verbenone (15)為起始 （Scheme 1）。首先通過Ru-NaIO₄氧化裂解，Baeyer-Villiger氧化及EDC偶聯(lián)，在十克級(jí)規(guī)模上以三步71%的總產(chǎn)率得到氧化還原活性酯16。隨后，采用Baran課題組發(fā)展的鎳催化的電化學(xué)偶聯(lián)，成功將16與17偶聯(lián)，以85%的產(chǎn)率（非對(duì)映異構(gòu)體比例11:1）獲得烯酮20及其非對(duì)映異構(gòu)體。20的絕對(duì)構(gòu)型由其衍生物21的單晶結(jié)構(gòu)得以確認(rèn)。值得注意的是，偶聯(lián)過程中的立體保留可能源自于環(huán)丁烷自由基中間體18的優(yōu)勢(shì)構(gòu)象。該構(gòu)象使C27位乙酰氧基與C25位兩個(gè)甲基的非鍵相互作用最小化，同時(shí)自由基SOMO軌道與臨近C-C鍵重疊最大化。Ni(II)中間體19還原該自由基時(shí)，反應(yīng)優(yōu)先沿凸面進(jìn)行，從而生成20。為驗(yàn)證這一假設(shè)，作者制備了酯16及其C-24位非對(duì)映異構(gòu)體的混合物（Scheme 2），并在相同條件下進(jìn)行偶聯(lián)，所得產(chǎn)物顯示出相同的非對(duì)映異構(gòu)體比例，進(jìn)一步證明中間體18為優(yōu)勢(shì)構(gòu)象并決定了產(chǎn)物比例。

為實(shí)現(xiàn)后續(xù)C-H活化反應(yīng)，需在C15和C18位置引入兩個(gè)β-甲基。作者首先通過串聯(lián)1,4-加成/烷基化及Cope消除反應(yīng)，以兩步73%的產(chǎn)率（非對(duì)映異構(gòu)體比例3:1）獲得烯酮23。進(jìn)一步還原雙鍵，并在酸性高溫條件下異構(gòu)化得到了熱力學(xué)穩(wěn)定的酮24（非對(duì)映異構(gòu)體比例5:1）。隨后，24與甲氧基胺縮合，并經(jīng)MOM保護(hù)得到C-H活化前體26。利用陳超課題組發(fā)展的肟醚導(dǎo)向的C(sp³)-H芳基化反應(yīng)，作者成功將肟醚26以82%的產(chǎn)率轉(zhuǎn)化為27。由于肟醚基團(tuán)所處空間位阻較大，其水解在多種條件下難以進(jìn)行，最終作者發(fā)現(xiàn)通過低價(jià)鈦試劑還原N-O鍵，再經(jīng)硼酸水解所得亞胺中間體，可成功將27水解。產(chǎn)物酮經(jīng)Wittig反應(yīng)，三步以52%的產(chǎn)率獲得烯烴29。隨后，作者借助Armido Studer課題組發(fā)展的Mukaiyama類型的水合反應(yīng)以單一異構(gòu)體的形式得到相應(yīng)三級(jí)醇中間體，產(chǎn)物與氫化鈉共熱至90 ℃，順利發(fā)生分子內(nèi)S_NAr反應(yīng)，成功構(gòu)建起C環(huán)得到中間體30。

在獲得關(guān)鍵中間體30后，需要通過系列C-H活化反應(yīng)實(shí)現(xiàn)氧化態(tài)調(diào)控及內(nèi)酯環(huán)的構(gòu)建。作者首先將30水解為酸31，在余金權(quán)課題組發(fā)展的雙齒配體L1-過氧化氫條件下，得到了C2和C6位的兩種氧化產(chǎn)物。為實(shí)現(xiàn)選擇性C6位的氧化，作者進(jìn)一步嘗試余課題組發(fā)展的雙齒配體L2-氧氣氧化條件，成功以大于20:1的異構(gòu)體比例得到酚33。產(chǎn)物經(jīng)甲基和芐基保護(hù)后水解為酸34。由于位阻較大，作者嘗試余課題組發(fā)展的串聯(lián)C-H烷基化/內(nèi)酯化反應(yīng)未得到目標(biāo)產(chǎn)物（Scheme 2）。于是作者再次運(yùn)用余課題組發(fā)展的L1-過氧化氫氧化，所得酚經(jīng)甲基保護(hù)后生成酯39。39經(jīng)三氟甲磺?；?/span>Stille偶聯(lián)引入烯丙基得到40，隨后通過Wacker氧化，CBS還原，和鹽酸促進(jìn)的內(nèi)酯化/脫保護(hù)反應(yīng)順利構(gòu)建A環(huán)得到38，最后經(jīng)鈀碳?xì)錃膺€原脫芐，以99%的產(chǎn)率得到了(+)-talaromyolide D (4)。作者還通過X射線單晶衍射確證了合成產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)。

Scheme 1.  Total synthesis of the nominal structure of (+)-talaromyolide D (4).

圖片來源：J. Am. Chem. Soc.

在獲得合成樣品并完成結(jié)構(gòu)確證后，作者注意到合成樣品核磁數(shù)據(jù)與原始分離文獻(xiàn)報(bào)道不符。為尋找正確分子結(jié)構(gòu)，作者對(duì)各手性中心進(jìn)行系統(tǒng)性調(diào)整，并利用密度泛函理論計(jì)算了33種可能異構(gòu)體的¹³C核磁共振數(shù)據(jù)。結(jié)果表明，標(biāo)稱結(jié)構(gòu)的計(jì)算值與合成樣品核磁數(shù)據(jù)高度吻合，僅在C22位出現(xiàn)大于4 ppm的絕對(duì)誤差（Scheme 2）。但是所有 33 種異構(gòu)體的計(jì)算數(shù)據(jù)與原始分離文獻(xiàn)報(bào)道的數(shù)據(jù)均存在顯著偏差，其中至少有 5 個(gè)以上化學(xué)位移的絕對(duì)誤差超過 4 ppm。這一結(jié)果表明原始分離文獻(xiàn)在骨架結(jié)構(gòu)的鑒定上可能存在錯(cuò)誤。

Scheme 2.  (A) Electrochemical cross-coupling with a mixture of C24 diastereomers; (B) Selected efforts towards construction of the lactone A–ring of 4; (C) ¹³C NMR comparison data between isolated and synthetic talaromyolide D samples.

圖片來源：J. Am. Chem. Soc.

紐約大學(xué)Martin Tomanik課題組以27步反應(yīng)首次完成了(+)-talaromyolide D標(biāo)稱結(jié)構(gòu)的不對(duì)稱全合成。該合成巧妙運(yùn)的用了三次鈀催化的C-H活化反應(yīng)以調(diào)控氧化態(tài)并構(gòu)建A/C環(huán)，借助立體保留的鎳催化的電化學(xué)脫羧交叉偶聯(lián)實(shí)現(xiàn)E/D環(huán)的構(gòu)建，采用高度非對(duì)映選擇性的鐵催化 Mukaiyama 型烯烴水合反應(yīng)，以及分子內(nèi) S_NAr 反應(yīng)構(gòu)建中心C環(huán)。作者還通過密度泛函計(jì)算指出了原始文獻(xiàn)結(jié)構(gòu)鑒定可能存在骨架錯(cuò)誤，為后續(xù)結(jié)構(gòu)修正提供了參考。

Martin obtained his PhD at Yale University under the mentorship of Prof. Seth Herzon, focusing on natural product total synthesis. In the summer of 2021, Martin moved to San Diego to pursue postdoctoral research in the laboratory of Prof. Jin-Quan Yu at The Scripps Research Institute. In 2023, he then joined the faculty at New York University as an assistant professor in the Department of Chemistry, where his lab’s research focuses on the synthesis of complex bioactive natural products and the development of new synthetic methods leveraging C–H functionalization chemistry.

課題組主頁：https://www.tomaniklab.com。