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圖 1 基于生物化學導向規(guī)則推導的HA 23預測結構（1'）

作者首先將其課題組先前提出的Biochemistry-based Rule 應用于天然產物 HA 23，用以預測其聚酮片段的絕對構型。結合分離研究中報道的兩個氨基酸的 S構型，作者據此提出了預測結構1′，并在此基礎上進一步展開了合成研究。

圖 2 HA 23（1'）的逆合成分析

作者對HA 23的逆合成分析如圖2所示。鑒于大環(huán)內酰胺鍵的構建相較于大環(huán)內酯更為容易，作者將環(huán)化位點設定在酪氨酸與哌啶酸之間。一方面，若選擇酪氨酸與聚酮酸之間的酰胺鍵作為關環(huán)點，則將受到聚酮酸β位OTBS基團的顯著空間阻礙；另一方面，采用脯氨酸或其類似物（如哌啶酸）作為關環(huán)單元，有利于順式酰胺構型的形成，使線性前體更趨于環(huán)化。與此同時，考慮到酪氨酸O-異戊烯基對酸條件不穩(wěn)定，作者提出以烯丙基保護，并在后期通過烯烴復分解轉化為目標取代基?；谏鲜鲈O計，HA 23被推導至中間體2，該中間體可由聚酮酸3與兩個氨基酸經酰胺化與酯化反應構建而成；而中間體3則源于化合物4的Paterson anti-aldol反應?；衔?/span>4可由化合物5經Julia–Kocienski烯基化與隨后的氫化反應獲得，從而形成一條簡潔且可行的合成路線。 

圖 3 大環(huán)化合物19和13-epi-9的合成路線

如圖3所示，合成路線起始于已知化合物6，其經臭氧化及NaBH?還原得到伯醇7?；衔?/span>7在Mitsunobu條件下轉化為硫醚8，并經m-CPBA氧化為砜9。隨后，砜9與已知醛5進行Julia–Kocienski烯基化反應：在KHMDS條件下生成E-烯烴4（E/Z > 19:1），產率63%，但伴隨OTES消除副產物；改用LiHMDS后產率提高至97%，但選擇性下降至E/Z = 3:1。烯烴4經Pd/C氫化與Bn脫除得到伯醇11，再經Dess–Martin氧化為醛，并與乙基酮12進行Paterson anti-aldol反應，得到高產率和高非對映選擇性的醇13。仲醇TBS保護后，經過還原、Bz水解、高碘酸氧化與Pinnick氧化，轉化為羧酸3。羧酸3與L-酪氨酸衍生物15縮合生成16，繼而在PPTS/MeOH條件下脫TES保護基，所得二醇在Yamaguchi條件下與Fmoc-L-哌啶酸18酯化，得到化合物2?；衔?/span>2在二乙胺/乙腈條件下同時去除Fmoc與Fm保護基，所得前體在HATU介導下關環(huán)，分別生成目標大環(huán)19（40%）及13-epi-19（31%）。后者的生成可能源于酪氨酸活化酯階段的部分消旋。最終，經Marfey法分析證實，19含L-酪氨酸，而13-epi-19含D-酪氨酸。

圖 4 HA 23的后期合成路線

在確證大環(huán)化合物中酪氨酸的立體化學之后，作者進一步推進了HA 23的全合成研究。具體而言，化合物19在Grubbs II催化劑作用下與2-甲基-2-丁烯發(fā)生烯丙基化反應，順利構建了O-異戊烯基取代基。隨后，經全面脫保護處理，最終獲得目標分子1'。此外，其差向異構體13-epi-19亦在相同條件下轉化為13-epi-1'。

圖 5 合成的1'/13-epi-1'與HA 23 分離樣品的¹³C NMR位移差值圖

在獲得預測結構1'并完成其表征后，作者注意到其核磁譜數據與天然產物HA 23 的譜圖存在顯著差異。相比之下，13-epi-1'的碳氫譜、HRMS及旋光數據與天然產物高度一致，從而確認HA 23 中的酪氨酸單元應修正為?型。

圖 6 從H-?-Tyr(O-all)-Fm（epi-15）出發(fā)合成13-epi-19 

作者進一步嘗試了與HA 23真實結構相對應的大環(huán)化合物13-epi-19的合成。具體而言，以?-酪氨酸衍生物epi-15與聚酮酸3進行縮合，隨后依次經歷TES脫羥基保護、與Fmoc-?-哌啶酸18的酯化、Fmoc/Fm雙保護基去除以及關環(huán)反應，順利獲得目標分子13-epi-19。值得強調的是，在關環(huán)過程中未觀察到消旋現象。這一發(fā)現揭示了：當12元環(huán)肽采用?-?氨基酸對作為關環(huán)單元時，其C端容易發(fā)生差向異構化，而若選擇?-?氨基酸對，則能顯著抑制這一副反應。

綜上，作者基于Biochemistry-based Rule成功預測了HA 23的聚酮片段立體構型，并結合分離報道推測的氨基酸絕對構型，提出了預測結構。然而，合成及表征結果表明，該預測結構與天然產物并不一致。令人意外的是，在關環(huán)過程中生成的差向異構體卻與天然產物HA 23完全吻合，由此證實了HA 23中酪氨酸殘基的真實構型應修正為R型。最終，研究團隊以最長線性步驟18步、總收率6.9%完成了HA 23的首次全合成。該研究不僅驗證了預測方法的有效性，更凸顯了全合成在天然產物結構鑒定與修正中的關鍵作用。相關成果發(fā)表于Organic Letters（DOI: 10.1021/acs.orglett.5c02933）。該論文由北京大學深圳研究生院葉濤教授與五邑大學劉君羊副教授共同通訊，北京大學深圳研究生院博士研究生馮佳璇為第一作者。研究得到國家自然科學基金及廣東省多項科研項目的支持。