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苯并環(huán)丁烯酮（BCBs）因其環(huán)張力，是惰性C-C鍵活化的理想平臺。傳統(tǒng)方法依賴過渡金屬插入促進(jìn)C1-C2/C1-C8鍵斷裂（Scheme 1a）。曹偉地/馮小明團(tuán)隊(duì)另辟蹊徑，利用光催化策略，區(qū)域?qū)Ｒ恍缘?/span>斷裂鍵解離能更低的C1-C8鍵。基于前期開發(fā)的BCBs與亞胺/醛的光催化[4+2]環(huán)加成（Scheme 1b）策略，本工作進(jìn)一步將底物拓展至空間位阻更大的酮類化合物，成功實(shí)現(xiàn)不對稱轉(zhuǎn)化（Scheme 1c），為含季碳立體中心手性3,4-二氫異香豆素地合成開辟了新路徑。

作者首先以5-甲基苯并環(huán)丁烯酮(A1)和苯乙酮(B1)為模板底物（表1），使用手性雙氮氧配體L₃-Pr(OⁱPr)₂/Sc(OTf)₃配合物，二氯甲烷為溶劑，4 ?分子篩為添加劑，在–78 °C下，365 nm光照12小時(shí)，以接近當(dāng)量的產(chǎn)率和95% ee (編號1)得到目標(biāo)產(chǎn)物C1。缺少Lewis酸催化劑，反應(yīng)無法進(jìn)行(編號2)，表明在-78 °C時(shí)背景反應(yīng)可以被完全抑制。對金屬鹽的篩選表明，Sc(OTf)₃給出最好的收率和對映選擇性。將反應(yīng)溫度提高至–10 °C導(dǎo)致副反應(yīng)和背景反應(yīng)發(fā)生 (編號6)。鑒于激發(fā)后的BCB對質(zhì)子溶劑(如水)敏感，作者在反應(yīng)體系中添加了4 ?分子篩作為干燥劑。但當(dāng)使用無水Na₂SO₄時(shí)，產(chǎn)率僅為13%，同時(shí)未知副產(chǎn)物增加 (編號7)，這表明4?分子篩不僅除水，更顯著抑制副反應(yīng)。增大光照波長導(dǎo)致反應(yīng)性降低(編號 8)，且增大光照強(qiáng)度導(dǎo)致背景反應(yīng)增強(qiáng) (編號9)。對各種手性雙氮氧配體的進(jìn)一步探索表明，選擇具有合適骨架、鏈長以及芳香酰胺基團(tuán)取代基的L₃-Pr(OⁱPr)₂是有效實(shí)現(xiàn)該反應(yīng)的關(guān)鍵(編號10-12)。

隨后作者考察了對芳基烷基酮和苯并環(huán)丁烯酮的普適性（表2-3）。各種取代的苯乙酮與A1順利進(jìn)行反應(yīng)，以良好至優(yōu)異的對映選擇性得到相應(yīng)的產(chǎn)物(C2-C21)。該催化體系表現(xiàn)出良好的官能團(tuán)耐受性，可兼容多種取代基，包括腈基、三氟甲基、鹵素、硅基、硼基和乙酰氧基等。雜環(huán)化合物也適用于該體系， 2-乙?；拎ひ?/span>64%收率和85% ee轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物C22。將烷基取代基從甲基轉(zhuǎn)換成環(huán)己基對反應(yīng)性和對映選擇性都有負(fù)面影響(C23，51%產(chǎn)率，76% ee)。氘代甲基取代的底物成功地轉(zhuǎn)化為目標(biāo)產(chǎn)物C24。此外，環(huán)酮如1-茚滿酮也可以兼容該反應(yīng)（C25）。值得注意的是，該策略可用于一系列藥物分子后期修飾，包括去氫表雄酮、(S)-布洛芬、恩格列凈中間體和維生素E等。

使用苯乙酮B1作為底物考察了BCBs的底物范圍（表3）。研究發(fā)現(xiàn)，BCB芳環(huán)上存在5-甲基對獲得高活性和高對映體選擇性至關(guān)重要。改變甲基的位置或在苯基環(huán)上引入其他取代基，反應(yīng)活性和對映選擇性會有不同程度的降低。此外，萘并環(huán)丁烯酮也能發(fā)生反應(yīng)，以77%收率，75% ee得到產(chǎn)物。

作者對催化產(chǎn)物C1進(jìn)行了克級規(guī)模制備以及衍生實(shí)驗(yàn)（Scheme 2）。將5 mmol 5-甲基苯并環(huán)丁烯酮（A1）與6 mmol  苯乙酮（B1）在同等放大的催化劑、分子篩和二氯甲烷用量下，在365 nm紫外燈照射下得到了1.15 g 目標(biāo)產(chǎn)物（C1，91%收率），對映選擇性保持（95% ee）。隨后，作者又實(shí)現(xiàn)了標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)物C1的多樣化轉(zhuǎn)化（Scheme 2b）。使用LiAlH?還原C1得到手性異色滿衍生物D（>99%收率，96% ee）；在AlMe₃的催化下，發(fā)生開環(huán)胺解得到叔醇酰胺E（98%收率，97% ee）；使用[Ru]催化芳環(huán)C-H羥基得到8-羥基產(chǎn)物F（54%收率，88% ee）。

作者對反應(yīng)的機(jī)理進(jìn)行了一系列探究。底物的紫外吸收光譜研究表明，與L₃-Pr(OiPr)₂/Sc(OTf)₃配合物配位后，在365 nm處，BCB A1或苯乙酮（B1）的紫外可見吸收光譜沒有明顯變化（Scheme 3a）。然而在對苯乙酮的磷光發(fā)射光譜研究中，觀察到磷光發(fā)射強(qiáng)度增強(qiáng)，但最大發(fā)射波長沒有明顯移位（Scheme 3b）。這些結(jié)果表明，Lewis酸催化劑可能提高了系間竄越（ISC）的效率，使得激發(fā)三線態(tài)苯乙酮的比例增加，從而有利于反應(yīng)進(jìn)行。加入BHT作為自由基捕獲劑，A1和B1的環(huán)加成反應(yīng)被抑制，同時(shí)高分辨率質(zhì)譜（HRMS）檢測到交叉偶聯(lián)副產(chǎn)物G和H，表明體系中存在G1和H1中間體（Scheme 3c）。對照實(shí)驗(yàn)表明，由A30原位生成的鄰甲亞基聯(lián)烯酮中間體經(jīng)高溫或在光照或不光照下使用Aa1均不能得到目標(biāo)產(chǎn)物C33，排除了經(jīng)過鄰甲亞基聯(lián)烯酮中間體的反應(yīng)歷程（Scheme 3d）。

據(jù)此，作者提出了可能的光環(huán)加成反應(yīng)歷程（Scheme 4）。首先，金屬鹽Sc(OTf)₃與手性雙氮氧配體L₃-Pr(OiPr)₂配位，原位生成手性鈧(III)配合物催化劑。該Lewis酸催化劑同時(shí)與苯并環(huán)丁烯酮A1和苯乙酮B1配位，其中B1在光照條件下被激發(fā)到達(dá)激發(fā)態(tài)，緊接著其氧自由基對苯并環(huán)丁烯酮A1的羰基進(jìn)行自由基加成，誘導(dǎo)C1-C8鍵均裂以釋放環(huán)張力，形成雙自由基中間體，最后發(fā)生快速地分子內(nèi)自由基-自由基偶聯(lián)，完成該光環(huán)加成反應(yīng)，并釋放催化劑。此外，A1光異構(gòu)化產(chǎn)生的鄰甲亞基聯(lián)烯酮中間體存在于該體系，但不是生成目標(biāo)產(chǎn)物的中間體。