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氮雜環(huán)丙烷具有較大的環(huán)張力，是現(xiàn)代有機合成中重要的合成砌塊，其開環(huán)反應可高效構(gòu)建氨基酸、雜環(huán)化合物及生物堿等重要骨架。2-烷基取代氮雜環(huán)丙烷在親核開環(huán)和傳統(tǒng)過渡金屬催化條件下，傾向于斷裂位阻較小的C^a-N鍵生成直鏈產(chǎn)物；而2-苯基和2-乙烯基取代衍生物則更易斷裂位阻較大的芐基（C^b-N）或烯丙基（C^b-N）鍵，選擇性地形成支鏈產(chǎn)物（Figure 1a）。為突破底物依賴的選擇性限制，蘭州大學王剛偉課題組利用路易斯酸輔助，碘負離子介導的可逆、非區(qū)域選擇性氮雜環(huán)丙烷開環(huán)，生成β-胺基碘化物I和II。隨后Ni催化劑對兩種β-胺基碘化物（I和II）進行區(qū)分：即Ni與二級的β-胺基碘化物II反應速率更快，形成更穩(wěn)定的仲/叔自由基IV。與此同時，中間體I轉(zhuǎn)化成一級自由基III的速率慢于其可逆關環(huán)生成氮雜環(huán)丙烷的速率。根據(jù)Curtin-Hammett規(guī)則，反應能夠高選擇性地生成1,3-自由基陰離子中間體IV。通過該策略，實現(xiàn)催化劑控制的氮雜環(huán)丙烷與2-芳基-1,3-二烯自由基-極性交叉環(huán)加成，構(gòu)建氮雜環(huán)庚烷（J. Am. Chem. Soc. 2025, 147, 2675-2688）。近日，該團隊基于此策略實現(xiàn)大位阻動態(tài)動力學開環(huán)烷基Heck偶聯(lián)反應、脫氟烷基化反應以及通過鏈行走實現(xiàn)的遠端去飽和化反應（Figure 1d）。

（圖片來源 Angew. Chem. Int. Ed.）

作者以2-苯乙基-1-甲苯磺?；s環(huán)丙烷1a和1-甲氧基-4-乙烯基苯2a作為模型底物進行了反應條件優(yōu)化。經(jīng)過系統(tǒng)篩選，確定以溴化鎳為催化劑、dppp為配體、碘化鉀為碘源、DMF為溶劑在50 ^oC下反應48小時為最優(yōu)條件。值得注意的是，機理研究表明在烷基Heck反應過程中，氮雜環(huán)丙烷開環(huán)產(chǎn)生的NTs陰離子可能作為堿來促進Ni-H中間體的還原消除以促進鎳催化劑的催化循環(huán)。

（圖片來源 Angew. Chem. Int. Ed.）

在最優(yōu)條件下，作者對烷基Heck反應進行底物普適性考察（Scheme 1），結(jié)果表明該反應具有中等至良好的官能團兼容性和區(qū)域選擇性，但對非活化脂肪族烯烴及α,β-不飽和烯烴的轉(zhuǎn)化仍存在局限性。

（圖片來源 Angew. Chem. Int. Ed.）

偕二氟烯烴作為羰基化合物的理想生物電子等排體，在藥物化學中具有重要價值。本研究發(fā)展了一種三氟甲基烯烴與2-烷基氮雜環(huán)丙烷的脫氟偶聯(lián)策略，高效構(gòu)建了一系列結(jié)構(gòu)新穎的支鏈偕二氟雙高烯丙基胺衍生物（Scheme 2）。該反應表現(xiàn)出中等至良好的產(chǎn)率（up to 87%）和區(qū)域選擇性，并成功實現(xiàn)了產(chǎn)物向單氟四氫吡啶化合物的轉(zhuǎn)化。

（圖片來源 Angew. Chem. Int. Ed.）

經(jīng)過系統(tǒng)的條件優(yōu)化，該遠程去飽和化反應展現(xiàn)出優(yōu)異的立體選擇性和區(qū)域選擇性，產(chǎn)物E/Z比大于20:1，且未檢測到其他位置異構(gòu)體。進一步的底物適用性研究表明：1）含供電子或吸電子取代基的芳基氮雜環(huán)丙烷均能順利轉(zhuǎn)化；2）末端烷基鏈上的硅醚（-OTBDPS）、酯基（-CO₂R）、羥基（-OH）以及非末端羥基等官能團均具有良好的耐受性，可順利轉(zhuǎn)化為相應的烯基胺類化合物。

（圖片來源 Angew. Chem. Int. Ed.）

為了驗證該方法合成應用價值，作者將支鏈選擇性烷基Heck型反應拓展至復雜分子（Figure 2），各類藥物分子均能高效轉(zhuǎn)化為高烯丙胺衍生物。在放大實驗中，1aq 的遠端去飽和化反應保持同等效率，該產(chǎn)物可作為關鍵前體，通過已知轉(zhuǎn)化策略構(gòu)建多種氮雜環(huán)（Figure 2b）。底物 1h 在1.0 mmol規(guī)模下同時實現(xiàn)遠程去飽和與Heck型反應，產(chǎn)物 4m 和 3h 經(jīng)相同條件鹵代酰胺化，可分別高效構(gòu)建二取代和三取代吡咯骨架（Figure 2c）。此外，由高烯丙醇衍生的氮雜環(huán)丙烷1k與1-氟-4-乙烯基苯2c反應獲得的烷基Heck型產(chǎn)物9，可作為合成脂肪酸酰胺水解酶（FAAH）抑制劑的關鍵中間體（Figure 2d）。

（圖片來源 Angew. Chem. Int. Ed.）

本研究通過系列對照實驗深入探究了烷基Heck型反應的機理（Figure 3）。烷基heck反應中，原位生成的ZnI?與KI共同介導了的氮雜環(huán)丙烷1a可逆碘開環(huán)過程（Figure 3a，詳見支持信息）。交叉實驗顯示：由1a位阻較小C-N鍵開環(huán)得到的β-碘胺11和1g與2a反應時，同時生成大位阻Heck偶聯(lián)產(chǎn)物3a和3g（Figure 3b）；β-碘胺12參與反應時也觀察到相同現(xiàn)象（Figure 3c）。這些結(jié)果證實反應先經(jīng)過非區(qū)域選擇性的可逆碘開環(huán)步驟，再通過催化劑控制實現(xiàn)高區(qū)域選擇性。值得注意的是，手性底物1a（ee>98%）部分轉(zhuǎn)化時得到外消旋產(chǎn)物3a（Figure 3d），該現(xiàn)象提示反應可能涉及自由基中間體，但回收的1a仍保持原有對映體純度，這與Doyle報道的Ti催化自由基開環(huán)導致立體消旋的結(jié)果明顯不同。氘代實驗進一步顯示：deuterio-2a與1a反應時，產(chǎn)物deuterio-3a的C-3和C-4位均出現(xiàn)氘摻入（Figure 3e）；當deuterio-2a與2g等摩爾混合后與1h反應，產(chǎn)物同樣在C-3/C-4位顯示氘摻入（Figure 3f）。這些結(jié)果表明Ni-H物種的β-氫消除及其NTs陰離子的再生是可逆過程。關鍵機理研究表明：氮雜環(huán)丙烷開環(huán)產(chǎn)生的NTs陰離子可能作為堿促進Ni-H中間體的還原消除，進而推動鎳催化循環(huán)。實驗證據(jù)包括：（1）β-碘胺11/12與2a反應幾乎不生成目標產(chǎn)物（Figure 3g）（2）直接將烷基碘化物13與2a反應，產(chǎn)率僅有5%，但是將13加入1a與2a反應8小時后的體系，產(chǎn)物14產(chǎn)率提升至24%（Figure 3h）。結(jié)合Figure 3b-c結(jié)果，證實NTs陰離子在促進Ni催化劑周轉(zhuǎn)中起關鍵作用：既作為堿加速Ni-H物種還原消除，又作為質(zhì)子受體參與產(chǎn)物NHTs結(jié)構(gòu)的形成。

（圖片來源 Angew. Chem. Int. Ed.）

本研究對遠程去飽和反應機理進行了系統(tǒng)探究（Figure 4）。交叉實驗（Figure 4a-b）證實該反應同樣存在氮雜環(huán)丙烷的動態(tài)動力學活化過程。通過PBN（苯基叔丁基硝酮）自由基捕獲劑進行的EPR實驗（Figure 4c），成功通過高分辨質(zhì)譜和EPR譜檢測到烷基自由基加合物，確證了自由基中間體的存在。值得注意的是，底物1ax未能發(fā)生遠程去飽和（Figure 4d），排除了1,n-氫原子轉(zhuǎn)移（HAT）的反應路徑。氘代實驗深入揭示了遠程烯烴結(jié)構(gòu)的形成機制：不同位點氘代的底物deuterio-1a和deuterio-1h反應時（Figure 4e-f），產(chǎn)物deuterio-4a和deuterio-4m均在C-2、C-3和C-4位出現(xiàn)氘摻入，而C-1位未檢測到氘信號。結(jié)合以上實驗及反應過程監(jiān)測（Figure 4h），作者得出以下結(jié)論： [Ni⁽ⁿ⁺²⁾]-烷基物種通過可逆的β-氫消除/遷移插入實現(xiàn)鏈行走過程，產(chǎn)物4或其NTs陰離子的形成是可逆的，以及在鏈行走過程中 [Ni⁽ⁿ⁺²⁾]-H物種會與烯烴配位，并發(fā)生可逆的解離-再插入。而本體系通過使用大位阻雙齒膦配體Xantphos（區(qū)別于常規(guī)平面雙齒吡啶型配體），協(xié)同氮雜環(huán)丙烷開環(huán)產(chǎn)生的NTs陰離子（作為堿），成功促進了[Ni⁽ⁿ⁺²⁾]-H物種的還原消除，打破了β-氫消除與烯烴再插入的平衡，實現(xiàn)了"自終止"的鏈行走過程。該機制同樣適用于解釋烷基Heck型反應中dppp配體的促進作用。這種新型遠程去飽和策略不僅彌補了導向基團輔助方法的局限性（Figure 1c），還能靈活構(gòu)建不同鏈長的烯基胺類化合物。

（圖片來源 Angew. Chem. Int. Ed.）

基于實驗結(jié)果，作者提出了2-烷基氮雜環(huán)丙烷烷基Heck型偶聯(lián)和遠程去飽和反應的可能機理（Figure 5）。反應起始于鋅粉還原[Ni^(II)]生成低價[Ni⁽ⁿ⁾]（n = 0或I），同時Zn^(II)與KI協(xié)同促進氮雜環(huán)丙烷的可逆非選擇性碘代開環(huán)，生成β-碘代胺A和B。隨后[Ni⁽ⁿ⁾]優(yōu)先與位阻較大的B發(fā)生單電子轉(zhuǎn)移（SET），形成更穩(wěn)定的仲碳自由基D，而伯碳自由基C因閉環(huán)速率快于SET而重新轉(zhuǎn)化為B。

在Heck型反應中，自由基D與苯乙烯2加成得到E，進而與[Ni⁽ⁿ⁺¹⁾X]結(jié)合形成F。F經(jīng)歷β-氫消除產(chǎn)生[Ni⁽ⁿ⁺²⁾X]-H和NTs陰離子G（對應產(chǎn)物3），后者通過[Ni⁽ⁿ⁺²⁾X]-H的可逆插入與F、H形成平衡。NTs陰離子作為堿促進[Ni⁽ⁿ⁺²⁾X]-H的還原消除，生成NHTs單元并再生[Ni⁽ⁿ⁾]，完成催化循環(huán)。

對于遠程去飽和過程，自由基D與[Ni⁽ⁿ⁺¹⁾X]形成I，通過連續(xù)的β-氫消除/遷移插入實現(xiàn)鏈行走，最終建立K、M、[Ni⁽ⁿ⁺²⁾X]-H與NTs陰離子L的平衡體系。Xantphos配體和NTs陰離子協(xié)同促進[Ni⁽ⁿ⁺²⁾X]-H的不可逆還原消除，生成產(chǎn)物4并完成催化循環(huán)。

（圖片來源 Angew. Chem. Int. Ed.）

綜上所述，蘭州大學王剛偉團隊通過動態(tài)動力學活化2-烷基氮雜環(huán)丙烷實現(xiàn)區(qū)域選擇性烷基Heck偶聯(lián)反應、脫氟烷基化反應以及通過鏈行走實現(xiàn)的遠端去飽和化反應，為一系列烯基胺化合物的構(gòu)建提供方法學基礎。