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最近，多個研究團隊都報道了采用烯還原酶催化的去對稱化反應來實現(xiàn)具有γ-季碳立體中心環(huán)己烯酮的高立體選擇性合成。在此基礎上，研究人員設想基于烯還原酶催化前手性硅雜環(huán)己二烯酮的去對稱化反應，實現(xiàn)γ，γ-二取代硅雜環(huán)己烯酮的對映選擇性合成。基于上述設想，研究人員首先以硅雜環(huán)己二烯酮1a為模板底物，對實驗室保存的20個烯還原酶進行篩選，發(fā)現(xiàn)其中17個酶展現(xiàn)出≥75%的轉化率（圖1）。有趣的是，根據(jù)所用酶的不同，可分別獲得(S)-構型產(chǎn)物或(R)-構型產(chǎn)物，表現(xiàn)出良好的對映互補性。當使用相同烯還原酶還原環(huán)己二烯酮底物C-1a時，僅有(S)-構型產(chǎn)物生成，說明存在“碳-硅轉換效應”。通過對轉化率、對映選擇性及過度還原副反應程度的綜合評估，研究人員選擇烯還原酶XenB和XenA用于后續(xù)研究，分別用來催化合成(S)-構型或(R)-構型的產(chǎn)物。

圖1  烯還原酶催化去對稱化還原硅雜環(huán)己二烯酮1a的代表性結果

研究人員首先探究了(S)-選擇性還原酶XenB的底物適用范圍。在建立的標準反應條件下，XenB可催化一系列γ，γ-二取代硅雜環(huán)己二烯酮的去對稱化反應（圖2），轉化率為26-99%，產(chǎn)物光學純度優(yōu)異（97-99% ee）。通過調(diào)整酶的用量，可進一步提高轉化率或者降低過度還原副反應的發(fā)生。對于上述相同底物，(R)-選擇性還原酶XenA也表現(xiàn)出較好的適用性（轉化率為5-99%，ee值為55-99%，圖2），但催化效果仍略遜于XenB。此外，針對部分底物，另一(R)-選擇性還原酶OYE3展現(xiàn)出比XenA更為優(yōu)異的催化效果。

圖2 烯還原酶催化硅雜環(huán)己二烯酮1的去對稱化反應

為探究上述烯還原酶催化反應體系的合成應用價值，研究人員對4個硅雜環(huán)己二烯酮類似物進行了半制備級規(guī)模的還原，可以高達88%的分離收率獲得目標產(chǎn)物，光學純度為97-99% ee（圖3A）。此外，研究人員還對酶催化產(chǎn)物(R)-2a開展了兩個衍生化反應，將其高效轉化為具有復雜結構且具有潛在生物活性的有機硅烷（圖3B）。

圖3 (A) 硅雜環(huán)己烯酮 (R)-2a、(R)-2d、(S)-2j和(R)-2m 的半制備級規(guī)模酶法合成；(B) (R)-2a的衍生化反應

研究人員利用分子動力學模擬揭示了XenA與XenB展現(xiàn)出互補立體選擇性的分子機制。通過將模板底物1a對接至蛋白結構，從而構建酶-底物復合物，再進行分子動力學模擬。結果表明，XenA更傾向于生成(R)-構型產(chǎn)物（圖4），而XenB更傾向于生成(S)-構型產(chǎn)物，這些都與實驗結果相一致。此外，研究人員也利用分子動力學模擬對研究中所觀察到的 “碳-硅轉換效應（含硅底物1a比含碳底物C-1a更容易被還原）”進行了闡釋。

圖4 分子動力學模擬中XenA的底物結合模式

綜上，該研究不僅為獲得手性γ，γ-二取代硅雜環(huán)己烯酮類化合物提供了一種高效且對映選擇性互補的合成方法，更展現(xiàn)了酶催化在構建高值含硅立體中心有機硅烷方面的可行性與巨大潛力。

復旦大學博士后吳小凡為論文的第一作者，陳芬兒院士和黃則度副教授為論文的通訊作者。該研究得到了國家重點研發(fā)計劃（2021YFA0911400）和國家自然科學基金（22071033）的資助。