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在本研究中，研究者首先篩選了含有不同取代基的對(duì)疊氮芐醇前體，并驗(yàn)證了其體外超聲還原效率（圖1A）。成功篩選出疊氮還原效率超過50%的化合物用于鍵合活性藥物。此外，研究者進(jìn)一步探究了超聲還原疊氮的機(jī)制。揭示了超聲可有效擴(kuò)增自由基水平，如羥基自由基（圖1B）和超氧陰離子自由基（圖1C），并且在聲敏劑核黃素四丁酸酯（TBR）的作用下，這種效果進(jìn)一步被放大。加入自由基捕獲劑顯著抑制疊氮還原也說明了對(duì)疊氮芐醇前體的超聲還原是通過自由基機(jī)制介導(dǎo)的（圖1D）。

圖1. 超聲還原條件的篩選和自由基機(jī)制驗(yàn)證。

基于上述結(jié)果，研究者對(duì)鍵合活性模型藥物阿霉素（DOX）的PAzBC前藥進(jìn)行了篩選，得到兼具最佳超聲還原效率和自消除效率的四氟取代對(duì)疊氮芐氧羰基前體（4F-PAzBC）。這種4F-PAzBC平臺(tái)可適配多種活性基團(tuán)（氨基、羥基、巰基），成功應(yīng)用于阿霉素（DOX）、喜樹堿（CPT）和6-巰基嘌呤（6-MP）等抗癌藥物。體外實(shí)驗(yàn)表明，4F-PAzBC基前藥的疊氮還原效率最高超過99%，活性藥物釋放率最高接近40%。

圖2. PAzBC前藥的超聲還原能力驗(yàn)證。

為了更進(jìn)一步驗(yàn)證疊氮超聲還原過程的潛在機(jī)制，研究者對(duì)4F-PAzBC前藥進(jìn)行了密度泛函理論 （DFT） 計(jì)算，并證實(shí)了這種超聲還原反應(yīng)過程的順利進(jìn)行。

圖3. 驗(yàn)證 4F-PAzBC 前藥的超聲還原自消除機(jī)制。

細(xì)胞實(shí)驗(yàn)顯示，不同活性基團(tuán)前藥的毒性較原型藥物分別降低了4.1-115.5倍，表明基于 4F-PAzBC 的前藥在沒有超聲觸發(fā)的情況下保持無活性，證實(shí)了其安全性。選擇DOX-N₃作為模型藥物，通過超聲激活在不同腫瘤細(xì)胞模型中均表現(xiàn)出高選擇性激活，選擇性殺傷效果分別提升了11.9-169.5倍。 

圖4. 在細(xì)胞水平上驗(yàn)證 4F-PAzBC 前藥。

動(dòng)物水平上，使用DOX-N₃在CT26結(jié)腸癌小鼠模型上驗(yàn)證了這種基于PAzBC前藥的治療效果，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合超聲和聲敏劑核黃素四丁酸酯（TBR）的治療方案實(shí)現(xiàn)了97.7%的腫瘤抑制率，且未引發(fā)的心臟毒性，這進(jìn)一步證實(shí)了基于 PAzBC 的前藥的超聲選擇性激活機(jī)制。 

圖5. DOX-N₃對(duì)CT26荷瘤BALB/c小鼠的體內(nèi)抗腫瘤效果。

該工作首次證實(shí)了物理治療級(jí)超聲可以有效激活 PAzBC 前體以釋放活性藥物，并闡明了超聲誘導(dǎo)激活的潛在分子機(jī)制，揭示了物理治療級(jí)超聲啟動(dòng)單電子轉(zhuǎn)移 （SET）和氫原子轉(zhuǎn)移 （HAT） 過程。這項(xiàng)為未來超聲激活前藥結(jié)構(gòu)的合理設(shè)計(jì)奠定了基礎(chǔ)，為開發(fā)更有效、更精確的治療策略提供了新思路。 

劉芷麟，中國(guó)科學(xué)院長(zhǎng)春應(yīng)化所副研究員，吉林省青科協(xié)會(huì)員，入選吉林省青年科技人才托舉工程等，以第一/通訊作者在Adv Mater、Natl Sci Rev、ACS Nano、Biomaterials、J Control Release、Chem Eng J、CCS Chem、Nano Today、Aggregate等SCI期刊發(fā)表文章20余篇，申請(qǐng)PCT專利1項(xiàng)，中國(guó)發(fā)明專利13項(xiàng)，其中已授權(quán)專利6項(xiàng)。

湯朝暉，中國(guó)科學(xué)院長(zhǎng)春應(yīng)化所研究員。國(guó)家杰出青年科學(xué)基金獲得者（2020年），入選中國(guó)科學(xué)院青年創(chuàng)新促進(jìn)會(huì)“優(yōu)秀會(huì)員”，研究方向?yàn)橛袡C(jī)高分子生物醫(yī)用材料，在Adv Mater、J Am Chem Soc、ACS Nano、Biomaterials、Adv Sci等期刊發(fā)表文章130余篇，h-index 52。申請(qǐng)中國(guó)發(fā)明專利40余項(xiàng)，其中已授權(quán)專利30余項(xiàng)，申請(qǐng)PCT專利2項(xiàng)，獲授權(quán)美國(guó)專利1項(xiàng)。

文獻(xiàn)詳情：

Ultrasound-Triggered Activation of p-Azidobenzyloxycarbonyl-based Prodrugs via Radical-Mediated Cascade Elimination

Hang Xu, Mengfei Zheng, Daping Ye, Junyan An, Zhilin Liu*, Zhaohui Tang*, Xuesi Chen. 

Journal of the American Chemical Society,2025

https://doi.org/10.1021/jacs.5c03878

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