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 癲癇是一種以神經元群體大規(guī)模異常同步放電為主要特征的腦部疾病。目前臨床上主要采用第一、二代抗癲癇藥進行治療，但它們仍然存在一些缺陷。首先，由于血腦屏障存在阻礙，患者在全身給藥時，不得不提高給藥劑量，可能引起神志不清、共濟失調等外周副作用。其次，約有30%的患者在長期用藥后，會產生耐藥情況；部分患者甚至在停藥之后會復發(fā)。此外，最嚴重的問題在于，目前所有的抗癲癇藥都只能控制發(fā)作期癥狀，無法阻斷癲癇潛伏期。該問題原因比較復雜，歸根到底是因為抗癲癇藥在抗異常放電時，沒有同步改善病灶的炎癥微環(huán)境，進而無法阻止微環(huán)境惡化。

       為了解決以上問題，應當全面考察癲癇的病灶微環(huán)境。其微環(huán)境主要特征為：神經元的異常電環(huán)路和神經膠質細胞的炎癥微環(huán)境之間相互作用，形成串擾，導致氧化應激、慢性炎癥、膠質增生、興奮毒性等問題，引起癲癇反復發(fā)作。因此，有必要開發(fā)能夠協(xié)同抑制異常電環(huán)路和調節(jié)炎癥微環(huán)境的綜合療法。事實上，在抗癲癇藥物之外，天然化學產物及酶類抗氧化劑的使用已經在調節(jié)癲癇炎癥微環(huán)境方面取得了積極的療效。但由于血腦屏障的阻礙和抗氧化劑自身理化性質的缺點，它們的入腦效率和體內應用仍然嚴重受限。

       近年來，納米載藥系統(tǒng)因其載藥效率高、生物相容性良好、可修飾性強、功能多樣而成為了一種很有應用前景的藥物制劑。設計和優(yōu)化納米載藥系統(tǒng)，有望克服抗癲癇藥療效單一的缺點，實現(xiàn)癲癇病灶的全面調控。此外，納米載藥系統(tǒng)經過進一步智能化設計，能夠克服血腦屏障阻礙，實現(xiàn)癲癇病灶的靶向蓄積；隨后在相關病理因素刺激下，實現(xiàn)病灶選擇性釋藥，有效降低藥物在正常組織不必要的分布。因此，從癲癇相關病理因素出發(fā)，是合理設計納米載藥系統(tǒng)、實現(xiàn)癲癇病灶微環(huán)境全面調控的有效途徑。

       納米凝膠調節(jié)癲癇病灶微環(huán)境的示意圖

       復旦大學藥學院蔣晨教授研究團隊近期報道了一種基于苯硼酸酯前藥的刺激響應型納米凝膠，可以克服現(xiàn)有抗癲癇藥物療法的不足。該研究充分考慮了癲癇病灶的相關病理因素，包括高濃度活性氧、犬尿氨酸通路的激活和異常活躍的生物電。該研究選擇具有活潑氫的抗癲癇藥物，對其進行前藥衍生化，開發(fā)了一種活性氧響應及清除型苯硼酸酯化前藥，并最終聚合形成了一種凝膠型納米粒制劑，即納米凝膠。

       相關研究成果以“ROS/Electro Dual-Reactive Nanogel for Targeting Epileptic Foci to Remodel Aberrant Circuits and Inflammatory Microenvironment”為題，在線發(fā)表于《ACS Nano》，DOI為10.1021/acsnano.3c01140。2020級博士研究生周政為第一作者，蔣晨教授為通訊作者。

       原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acsnano.3c01140