九九久久精品免费观看,蜜臀av午夜福利在线,后入内射无码人妻一区,六月婷婷精品视频在线观看,一区二区三区婷婷中文字幕,51精品免费视频国产专区,JIZZJIZZ国产,国产极品女主播国产区,亚洲一区二区三区国产精品 ,免费一看一级毛片

藥物多是通過抑制或者增強靶標(biāo)蛋白的活性來達(dá)到治療疾病的目的。然而，這些藥物要與靶點蛋白的活性位點結(jié)合才能發(fā)揮作用。在已知的藥物靶點蛋白中，含有可結(jié)合活性位點的靶點蛋白只占20%左右，80%的靶點蛋白為不可成藥靶點。于是，如何通過作用于絕大多數(shù)的不可成藥靶點來開發(fā)藥物成為許多公司的研發(fā)重點。當(dāng)前，開展最多的研究是利用核酸藥物或基因治療手段對這些靶點的基因水平進行控制，以達(dá)到控制靶點蛋白水平的目的。

近幾年，基于細(xì)胞內(nèi)蛋白降解途徑進行蛋白降解來開發(fā)蛋白靶向降解技術(shù)成為藥物研發(fā)新的熱門方向。蛋白降解技術(shù)的研究使許多已知的不可成藥靶點成為可成藥靶點，并有望克服耐藥性問題。蛋白靶向降解技術(shù)的研究主要用于去除特定腫瘤蛋白，在自身免疫疾病等治療方面的研究也取得了較大突破。

細(xì)胞內(nèi)蛋白降解途徑主要有溶酶體途徑和泛素-蛋白酶體系統(tǒng)（UPS）。其中，泛素-蛋白酶體系統(tǒng)是體內(nèi)蛋白降解的主要途徑，體內(nèi)80%的蛋白通過該途徑降解。因此，蛋白降解技術(shù)相關(guān)的研究也主要圍繞此途徑開展，相關(guān)項目進展也更快。

基于泛素-蛋白酶體系統(tǒng)技術(shù)：多個產(chǎn)品進入臨床試驗階段

PROTAC，即蛋白降解靶向嵌合體，是當(dāng)前最被熟知、被研究最多的一種基于泛素-蛋白酶體系統(tǒng)的蛋白降解技術(shù)。PROTAC一般由三部分組成：靶點蛋白結(jié)合配體、E3連接酶結(jié)合配體，以及鏈接兩者的連接體（Linker）。PROTAC通過自身的兩個配體分別與靶點蛋白和E3連接酶結(jié)合，將兩者連接到一起，從而啟動泛素化過程來降解蛋白，釋放的PROTAC會繼續(xù)重復(fù)下一個蛋白的降解過程。

PROTAC技術(shù)的發(fā)現(xiàn)，吸引了眾多科研機構(gòu)開展相關(guān)研究，一批開展研究較早并已取得一定成果的研究人員正在創(chuàng)業(yè)，各大龍頭藥企也通過各種方式加緊布局。

分子膠是除PROTAC技術(shù)以外、泛素-蛋白酶體系統(tǒng)另一種研究比較多的技術(shù)。這類技術(shù)是通過特異性的介導(dǎo)蛋白與蛋白相互作用，來拉近E3泛素連接酶與靶點蛋白之間的距離，實現(xiàn)蛋白泛素化降解的小分子。分子膠的研究要早于PROTAC技術(shù)，與后者不同的是，分子膠是單分子，分子量較PROTAC要小，不需要Linker將兩個分子連接以發(fā)揮作用，但分子膠的設(shè)計難度較高。

根據(jù)相關(guān)報道，目前PROTAC和分子膠領(lǐng)域都有多個產(chǎn)品進入臨床試驗階段。

其他基于泛素-蛋白酶體系統(tǒng)的技術(shù)還有分子伴侶介導(dǎo)的蛋白降解劑（CHAMP）、抗體偶聯(lián)新降解劑（AnDC）技術(shù)等。

基于溶酶體途徑研究技術(shù)：多處于高校、研究院所研究階段

由于泛素-蛋白酶體系統(tǒng)的降解靶點蛋白主要是胞內(nèi)蛋白，而膜蛋白、胞吞的胞外蛋白、細(xì)胞器和蛋白多聚體的降解通常是經(jīng)由溶酶體途徑完成，因此，基于溶酶體途徑的相關(guān)技術(shù)的研究是對泛素-蛋白酶體系統(tǒng)的補充。溶酶體途徑包括內(nèi)體/溶酶體途徑和自噬途徑，都已經(jīng)有相關(guān)的技術(shù)開始研發(fā)。

內(nèi)體/溶酶體途徑是通過內(nèi)吞作用將靶點蛋白運送到溶酶體進行降解，目前主要技術(shù)有溶酶體靶向嵌合體系統(tǒng)（LYTAC）。該系統(tǒng)是一種利用細(xì)胞表面溶酶體靶向受體（LTRs）介導(dǎo)的蛋白質(zhì)向溶酶體運輸?shù)南到y(tǒng)，由兩部分組成：一部分是與靶點蛋白結(jié)合的特異性抗體或小分子，另一部分是能與LTRs結(jié)合的長鏈（如含寡聚甘露糖6-磷酸的長鏈），可以保證靶點蛋白能夠被LTR介導(dǎo)進入溶酶體降解。

自噬途徑是通過自噬體將靶點蛋白運送到溶酶體進行降解，主要有自噬靶向嵌合體（AUTAC）、自噬連接化合物（ATTEC）。

AUTAC與PROTAC技術(shù)設(shè)計類似，但其是基于自噬途徑的K63多泛素化修飾研究的技術(shù)，由靶點蛋白識別配體和K63泛素化修飾信號標(biāo)簽兩部分組成，能夠?qū)Π悬c蛋白和受損的線粒體等細(xì)胞器進行降解，但該技術(shù)過程復(fù)雜，穩(wěn)定性較差，當(dāng)前的研究較少。

ATTEC是基于自噬體表面的特異性標(biāo)記蛋白——微管相關(guān)蛋白1A/1B-輕鏈3（LC3）來運輸和降解靶點蛋白。ATTEC分子的設(shè)計與分子膠類似，不需要Linker，分子直接與LC3和靶點蛋白結(jié)合，然后通過自噬體進行蛋白降解。此外，ATTEC對降解核酸和受損的細(xì)胞器也有一定作用。

此外，還有伴侶蛋白介導(dǎo)的自噬 （CMA）等技術(shù)。CMA是基于靶點蛋白依賴分子伴侶與溶酶體表面的受體蛋白LAMP2A結(jié)合，將其運輸?shù)饺苊阁w進行降解，這個過程的效率與LAMP2A的數(shù)量有關(guān)。因此，通過設(shè)計能夠增加LAMP2A數(shù)量分子來介導(dǎo)靶點蛋白的降解過程。

相比泛素-蛋白酶體系統(tǒng)有諸多企業(yè)和資本進入，溶酶體途徑則由于研究較晚，多處于高校、科研院所研究階段，開展商業(yè)合作的項目很少。

可以看出，蛋白降解技術(shù)具有諸多優(yōu)勢，其研究應(yīng)用為藥物開發(fā)提供了新的方向，有助于破解當(dāng)前藥物研究面臨的諸多難題。隨著相關(guān)研究的逐步深入，蛋白降解技術(shù)也將實現(xiàn)新突破。