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紫杉烷類天然產(chǎn)物（Taxanes）自發(fā)現(xiàn)以來(lái)因其獨(dú)特的生物活性而被廣泛關(guān)注，代表性的抗腫瘤藥物紫杉醇（Paclitaxel, 商品名Taxol?）是全球最成功的天然產(chǎn)物衍生藥物之一。然而，傳統(tǒng)的紫杉烷類天然產(chǎn)物主要集中于所謂的“經(jīng)典結(jié)構(gòu)”——即6/8/6三環(huán)骨架，而在結(jié)構(gòu)多樣性極高的非經(jīng)典紫杉烷（如環(huán)紫杉烷cyclotaxanes）中，絕大多數(shù)成員由于天然來(lái)源稀缺、結(jié)構(gòu)高度復(fù)雜，始終難以獲得足量進(jìn)行藥理機(jī)制研究和藥物開(kāi)發(fā)。

特別是(3,11)-環(huán)紫杉烷類作為非經(jīng)典紫杉烷中分布最廣、已知天然產(chǎn)物數(shù)量最多的子類，其潛在的P-gp抑制作用（即多藥耐藥性逆轉(zhuǎn)）引發(fā)了科學(xué)界的濃厚興趣。1-hydroxytaxuspine C正是該類天然產(chǎn)物中的代表性分子，早在1999年即被從日本紅豆杉（Taxus cuspidata）中首次分離，但限于天然產(chǎn)率極低（<0.01%），始終未能實(shí)現(xiàn)結(jié)構(gòu)修飾、構(gòu)效關(guān)系研究及后續(xù)藥物開(kāi)發(fā)。

本研究以廉價(jià)、可持續(xù)來(lái)源的天然中間體——10 deacetylbaccatin III (（10-DAB）為起點(diǎn)，設(shè)計(jì)了一條17步的高效半合成路線，最終實(shí)現(xiàn)1-hydroxytaxuspine C的克級(jí)制備（>1克產(chǎn)品在單批次反應(yīng)中獲得），在合成復(fù)雜度、結(jié)構(gòu)完整性與放大能力上取得兼顧。該研究也首次實(shí)現(xiàn)了C1位羥基修飾的3,11-cyclotaxane分子的人工合成，這在此前尚屬空白。在構(gòu)建關(guān)鍵的C3-C11跨環(huán)鍵（transannular bond）過(guò)程中，研究團(tuán)隊(duì)創(chuàng)造性地采用紫外光引發(fā)的光化學(xué)環(huán)化反應(yīng)，將前體烯酮結(jié)構(gòu)在254 nm波長(zhǎng)光照下發(fā)生立體選擇性環(huán)化，直接構(gòu)建出高度張力的3,11-cyclotaxane骨架。這一環(huán)化反應(yīng)不僅高度區(qū)域選擇性，而且在成功地制備了超過(guò)1克產(chǎn)物，充分展示了工藝的可擴(kuò)展性與綠色化學(xué)特性。

此外，該路線避免使用過(guò)多的保護(hù)基策略，通過(guò)高選擇性的功能團(tuán)轉(zhuǎn)化，實(shí)現(xiàn)C4(20)位烯丙基的引入、C2/C5/C9/C10多位酯基的精細(xì)調(diào)控，展現(xiàn)出極強(qiáng)的合成路線設(shè)計(jì)能力和合成技巧。

作為研究對(duì)象，1-hydroxytaxuspine C具有獨(dú)特的生物活性特征——可顯著提高長(zhǎng)春新堿在多藥耐藥腫瘤細(xì)胞中的積累，而自身卻幾乎無(wú)細(xì)胞毒性，這為開(kāi)發(fā)低毒高效的MDR逆轉(zhuǎn)劑提供了理想模型。該研究首次建立其可靠合成通道，將有助于開(kāi)展系統(tǒng)的構(gòu)效關(guān)系（SAR）研究，進(jìn)一步探索其結(jié)構(gòu)修飾潛力及機(jī)制靶點(diǎn)，為抗腫瘤、P-gp抑制等方向的新藥開(kāi)發(fā)開(kāi)辟路徑。

目前，團(tuán)隊(duì)已正式加盟上海中醫(yī)藥大學(xué)并成立中藥合成生物學(xué)研究中心，致力于開(kāi)展“中藥活性成分發(fā)現(xiàn)—化學(xué)合成—藥理驗(yàn)證”全鏈條研究。團(tuán)隊(duì)旨在融合中醫(yī)藥科研優(yōu)勢(shì)與天然產(chǎn)物合成、藥物化學(xué)等前沿方向，推動(dòng)中藥現(xiàn)代化研究。目前，團(tuán)隊(duì)正在招收博士研究生及研究助理，歡迎有志于相關(guān)領(lǐng)域的同仁加入，感興趣者請(qǐng)與我們聯(lián)系。詳情查看：【招聘】上海中醫(yī)藥大學(xué)“活性小分子生物合成與中醫(yī)藥研究中心”博士研究生、博士后招生

聯(lián)系方式：

Fabian Schneider ：fschneider@scripps.edu

潘璐：lu.pan@uni-konstanz.de

文獻(xiàn)詳情：

Gram-scale Access to (3,11)-Cyclotaxanes – Synthesis of 1-Hydroxytaxuspine C 

Philipp Schoch, Yulia Krivolapova, Fabian Schneider, Lu Pan, Tanja Gaich 

Angew. Chem. Int. Ed. 2025 

https://doi.org/10.1002/anie.202506245

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