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近年來，小環(huán)雜環(huán)化合物在藥物發(fā)現(xiàn)和農(nóng)業(yè)化學中的應用日益廣泛，尤其是四元雜環(huán)，如氧雜環(huán)丁烷（oxetanes）和β-內(nèi)酯（β-lactones）因其獨特的結(jié)構(gòu)和物理化學性質(zhì)而備受化學家們的關(guān)注。這些化合物不僅具有低分子量和高極性的特點，還能顯著改善藥物的溶解性、靶標親和力和代謝穩(wěn)定性。然而，盡管在藥物分子中引入氟原子能夠顯著改善其生物活性和代謝穩(wěn)定性，但直接將氟原子引入小環(huán)雜環(huán)骨架中的催化策略仍然非常有限，主要原因在于環(huán)張力和脫氟副反應的挑戰(zhàn)。近日，新加坡國立大學許民瑜、曾俊雄與美國匹茲堡大學劉鵬報道了銅催化，氧雜環(huán)化合物經(jīng)歷與原位生成的二氟卡賓的碳原子插入過程實現(xiàn)了骨架擴展，從而構(gòu)建了一系列氟代氧雜環(huán)丁烷。反應的關(guān)鍵在于使用二乙基（溴二氟甲基）膦酸酯作為二氟卡賓前體，并在銅催化劑的作用下生成了二氟卡賓中間體（Fig. 1）。歡迎下載化學加APP到手機桌面，合成化學產(chǎn)業(yè)資源聚合服務平臺。

（圖片來源：Nat. Chem.）

首先，作者以環(huán)氧乙烷1和與二乙基（溴二氟甲基）膦酸酯2作為模板底物對反應進行探索（Fig. 2）。經(jīng)過大量條件優(yōu)化，最終確定在5 mol%的Cu(CH₃CN)₂BF₄催化下，以KF（2.0 equiv）為堿，THF為溶劑，80 ^oC反應12小時，能夠以75%的核磁產(chǎn)率（70%分離產(chǎn)率）得到α,α-二氟代氧雜環(huán)丁烷產(chǎn)物3(> 98:2 r.r.)。隨后，作者對α,α-二氟氧雜環(huán)丁烷3、氧雜環(huán)丁烷4和 β-內(nèi)酰胺5進行理化性質(zhì)研究和穩(wěn)定性研究，實驗表明3和4在pH 6.0-8.0的范圍內(nèi)穩(wěn)定性高，且3的親脂性要低于4和5。值得注意的是，其在人肝微粒體中的代謝穩(wěn)定性要優(yōu)于咪達唑侖，展現(xiàn)出作為藥物的潛力。

（圖片來源：Nat. Chem.）

為了深入研究了該反應的機理，作者進行了控制實驗和理論計算（Fig. 3）。首先作者在過量的自由基捕獲劑TEMPO或甲基2-（（苯基磺酰基）甲基）丙烯酸酯存在的標準條件下進行反應，觀察到反應被完全抑制。此外，自由基鐘實驗表明，6和2的催化反應并沒有產(chǎn)生期望的α,α-二氟氧雜丁烷。相反，作者得到了許多環(huán)丙烷開環(huán)的混合產(chǎn)物，其中只有7可以分離出來。由此表明6中環(huán)氧骨架的全取代碳上可能形成了一個自由基，這導致在合成7的過程中發(fā)生開環(huán)。上述實驗結(jié)果強烈表明自由基中間體參與了該反應。在反應篩選過程中（Fig. 2a），作者也同樣發(fā)現(xiàn)銅催化劑是優(yōu)化反應性能的必要條件。密度泛函理論（DFT）計算表明，銅催化劑通過與二氟卡賓形成缺電子的銅-二氟卡賓復合物，顯著降低了反應的活化能。該復合物與環(huán)氧化物形成弱結(jié)合的范德華復合物，隨后通過協(xié)同的C-O鍵斷裂和C-O鍵形成生成烷基自由基中間體。該中間體迅速被銅(II)中心捕獲得到更穩(wěn)定的銅(III)物種，并最終通過還原消除生成α,α-二氟代氧雜環(huán)丁烷產(chǎn)物。因此，銅催化劑在反應中起到了關(guān)鍵作用，不僅促進了環(huán)的開環(huán)，還參與了環(huán)的重新閉合。

（圖片來源：Nat. Chem.）

接下來，作者對此轉(zhuǎn)化的底物范圍進行了考察（Table 1）。實驗結(jié)果表明該反應具有廣泛的底物適用性，能夠兼容單取代、雙取代和三取代的環(huán)氧化物，以30-88%的產(chǎn)率生成相應的α,α-二氟代氧雜環(huán)丁烷產(chǎn)物3-47。此外，該反應還展示了良好的化學選擇性和官能團耐受性（烷基、鹵素、硅基、烯基、炔基等），能夠在不影響其它官能團的情況下實現(xiàn)環(huán)的擴展。值得注意的是，作者成功對復雜生物活性分子如雌酮（estrone）、β-香茅醇（β-citronellol）和L-脯氨醇（L-prolinol）的環(huán)氧化物進行了骨架編輯，進一步證明了該反應的實用性。

（圖片來源：Nat. Chem.）

最后，為了展示該反應的合成實用性，作者利用此反應構(gòu)建了多種α,α-二氟代氧雜環(huán)丁烷結(jié)構(gòu)單元，這些單元可作為氧雜環(huán)丁烷、β-內(nèi)酯和羰基藥效團的生物電子等排體，應用于藥物和農(nóng)用化學品的開發(fā)（Fig. 4）。鑒于氧雜環(huán)丁烷已被廣泛證明是羰基的生物電子等排體，作者通過連續(xù)的Johnson–Corey–Chaykovsky環(huán)氧化反應和骨架擴展，展示了將羰基化合物直接轉(zhuǎn)化為α,α-二氟代氧雜環(huán)丁烷替代物的可行性（Fig. 4a）。具體來說，酮類化合物48被轉(zhuǎn)化為帶有芳基溴基團的34，進一步修飾后可得到49，其可以作為ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運蛋白調(diào)節(jié)劑，具有潛在應用價值。在另一個實例中，硼酸酯取代的醛類化合物50可以轉(zhuǎn)化為51，從而合成了二氟類似物52，該化合物在癌癥治療中具有潛在療效。

通過選擇性地對烯烴取代基進行化學選擇性轉(zhuǎn)化，作者成功合成了一系列官能團化的二氟代氧雜環(huán)丁烷（Fig. 4b）。利用Pd-催化的氫化反應可以以88%的產(chǎn)率得到飽和化合物53，這是一種β-內(nèi)酯類蛋白酶抑制劑同系物。值得注意的是，在Ru-催化下，通過氧化裂解烯烴生成羧酸的過程中二氟代氧雜環(huán)丁烷結(jié)構(gòu)的完整性可以得到保留，以62%的產(chǎn)率生成18，其可進一步轉(zhuǎn)化為動力相關(guān)蛋白1抑制劑56。此外，通過光誘導厭氧裂解生成醛化合物，然后經(jīng)銅介導的亞胺縮合，可以將32轉(zhuǎn)化為55，總體收率為32%。生成的55可用于于制備57，即用于治療自身免疫和炎癥性疾病的氧雜環(huán)丁烷的氟代類似物。值得注意的是，在這些過程中獲得的帶有羧基和醛基的二氟代氧雜環(huán)丁烷是重要的合成前體，可進一步進行官能團化，形成其非氟代藥物的類似物。

最后，作者研究了通過α,α-二氟代氧雜環(huán)丁烷骨架的轉(zhuǎn)化來創(chuàng)建羧酸衍生物同位素庫的可行性（Fig. 4c）?；衔?/span>18可在芐位進行選擇性溴化，得到通用前體58，其可進行一系列親核取代反應來引入胺（59）、醚（60）、醇（61）和硫醚（62）等官能團。且得到的每種氧雜環(huán)丁烷衍生物均可嵌合到具有潛在生物活性的雜環(huán)分子（63-66）的骨架上。

（圖片來源：Nat. Chem.）